Los científicos de Johns Hopkins Medicine dicen que han encontrado nueva evidencia en células cerebrales de ratón cultivadas en laboratorio, llamadas astrocitos, de que una raíz de la enfermedad de Alzheimer puede ser un simple desequilibrio en la química ácido-alcalina, o pH, dentro de los endosomas, el nutrientey lanzaderas de carga química en celdas.
Los astrocitos trabajan para eliminar las llamadas proteínas beta amiloides de los espacios entre las neuronas, pero décadas de evidencia han demostrado que si el proceso de limpieza falla, las proteínas amiloides se acumulan alrededor de las neuronas, lo que lleva a las placas amiloides características y la degeneración de las células nerviosas queson las características de la enfermedad de Alzheimer que destruye la memoria.
El nuevo estudio, descrito en línea el 26 de junio en Actas de la Academia Nacional de Ciencias también informa que los científicos administraron medicamentos llamados inhibidores de la histona desacetilasa HDAC a las células de ratones con desequilibrio de pH diseñados con una variante común del gen de Alzheimer. El experimento revirtió con éxito el problema del pH y mejoró la capacidad de eliminación de beta amiloide.
Los inhibidores de HDAC están aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos para su uso en personas con ciertos tipos de cánceres de sangre, pero no en personas con Alzheimer. Advirtieron que la mayoría de los inhibidores de HDAC no pueden cruzar la barrera hematoencefálica, un desafío significativo paraUso directo de las drogas para los trastornos cerebrales. Los científicos dicen que están planeando experimentos adicionales para ver si los inhibidores de HDAC tienen un efecto similar en los astrocitos cultivados en laboratorio de pacientes con Alzheimer, y que existe el potencial de diseñar inhibidores de HDAC que puedan cruzar la barrera.
Sin embargo, los científicos advierten que incluso antes de que esos experimentos puedan suceder, se necesita mucha más investigación para verificar y explicar la relación precisa entre las proteínas amiloides y la enfermedad de Alzheimer, que afecta a aproximadamente 50 millones de personas en todo el mundo. Hasta la fecha, no existe curay ningún medicamento que pueda prevenir o revertir de manera predecible o demostrable los síntomas de la enfermedad de Alzheimer.
"Para el momento en que se diagnostica la enfermedad de Alzheimer, la mayor parte del daño neurológico ya está hecho, y es probable que sea demasiado tarde para revertir la progresión de la enfermedad", dice Rajini Rao, Ph.D., profesor de fisiología en la Escuela de la Universidad Johns Hopkins deMedicina. "Es por eso que debemos centrarnos en los primeros síntomas o marcadores patológicos de la enfermedad de Alzheimer, y sabemos que la biología y la química de los endosomas es un factor importante mucho antes de que se produzca el deterioro cognitivo".
Hace casi 20 años, los científicos de Johns Hopkins y la Universidad de Nueva York descubrieron que los endosomas, compartimentos circulares que transportan carga dentro de las células, son más grandes y mucho más abundantes en las células cerebrales de las personas destinadas a desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Esto insinuó un problema subyacentecon endosomas que podrían conducir a una acumulación de proteína amiloide en espacios alrededor de las neuronas, dice Rao.
Para transportar su carga de un lugar a otro, los endosomas usan chaperonas, proteínas que se unen a una carga específica y las llevan de ida y vuelta desde la superficie de la célula. Si esta unión depende del nivel de pH adecuado y de qué maneraun delicado equilibrio de acidez y alcalinidad, o ácido y base, que hace que los endosomas floten hacia la superficie y vuelvan a deslizarse hacia la célula.
Incrustado en la membrana del endosoma hay proteínas que transportan átomos de hidrógeno cargados, conocidos como protones, dentro y fuera de los endosomas. La cantidad de protones dentro del endosoma determina su pH.
Cuando los fluidos en el endosoma se vuelven demasiado ácidos, la carga queda atrapada dentro del endosoma en el interior de la célula. Cuando el contenido del endosoma es más alcalino, la carga permanece en la superficie de la célula durante demasiado tiempo.
Para ayudar a determinar si tales desequilibrios de pH ocurren en la enfermedad de Alzheimer, Hari Prasad, estudiante graduado de Johns Hopkins, estudió los estudios científicos de la enfermedad de Alzheimer en busca de genes marcados en cerebros enfermos en comparación con los normales. Comparando un conjunto de datos de 15 cerebros de la enfermedad de Alzheimerpacientes con 12 normales, descubrió que 10 de los 100 genes con regulación descendente más frecuente estaban relacionados con el flujo de protones en la célula.
En otro conjunto de muestras de tejido cerebral de 96 personas con enfermedad de Alzheimer y 82 sin ella, la expresión génica de la lanzadera de protones en los endosomas, conocida como NHE6, fue aproximadamente un 50 por ciento más baja en personas con enfermedad de Alzheimer en comparación con aquellos con cerebros normales.En células cultivadas de personas con enfermedad de Alzheimer y en astrocitos de ratón diseñados para transportar una variante del gen de la enfermedad de Alzheimer humana, la cantidad de NHE6 fue aproximadamente la mitad de la cantidad encontrada en las células normales.
Para medir el equilibrio del pH dentro de los endosomas sin romper el astrocito, Prasad y Rao usaron sondas sensibles al pH que son absorbidas por los endosomas y emiten luz según los niveles de pH. Descubrieron que las líneas celulares de ratones que contienen la variante del gen de la enfermedad de Alzheimer tenían más ácidoendosomas promedio de 5.37 pH que las líneas celulares sin la variante genética promedio de 6.21 pH.
"Sin un funcionamiento adecuado del NHE6, los endosomas se vuelven demasiado ácidos y permanecen dentro de los astrocitos, evitando su tarea de eliminar las proteínas beta amiloides", dice Rao.
Si bien es probable que los cambios en el NHE6 ocurran con el tiempo en personas que desarrollan la enfermedad de Alzheimer esporádica, las personas que han heredado mutaciones en el NHE6 desarrollan lo que se conoce como síndrome de Christianson en la infancia y tienen una degeneración cerebral rápida.
Prasad y Rao también descubrieron que una proteína llamada LRP1, que recoge proteínas beta amiloides fuera del astrocito y las entrega a los endosomas, era la mitad de abundante en la superficie de los astrocitos de ratones cultivados en laboratorio diseñados con una variante genética humana llamada APOE4, comúnmentevinculado a la enfermedad de Alzheimer.
Buscando maneras de restaurar la función del NHE6, Prasad buscó en las bases de datos de estudios de levadura para descubrir que los inhibidores de HDAC tienden a aumentar la expresión del gen NHE6 en la levadura. Este gen es muy similar en todas las especies, incluidas moscas, ratones y humanos.
Prasad y Rao probaron nueve tipos de inhibidores de HDAC en cultivos celulares de astrocitos de ratón diseñados con la variante del gen APOE4. Los inhibidores de HDAC de amplio espectro aumentaron la expresión de NHE6 a niveles asociados con astrocitos de ratón que no tenían la variante del gen de Alzheimer. También encontraronque los inhibidores de HDAC corrigieron el desequilibrio de pH dentro de los endosomas y restauraron LRP1 a la superficie de los astrocitos, lo que resultó en un aclaramiento eficiente de la proteína beta amiloide.
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Materiales proporcionado por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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