Un antibiótico natural llamado kanglemicina A es efectivo contra Mycobacterium tuberculosis, la bacteria que causa la tuberculosis, incluso en cepas resistentes a los medicamentos, según un equipo internacional de investigadores que utilizaron química, biología molecular, microbiología y cristalografía de rayos X paramostrar cómo el compuesto mantiene su actividad. Un artículo que describe la investigación aparece el 20 de septiembre de 2018 en la revista célula molecular .
El compuesto, la kanglemicina A, está relacionado con el antibiótico rifampicina, según Katsuhiko Murakami, profesor de bioquímica y biología molecular en Penn State y uno de los líderes del proyecto. "La rifampicina ya forma parte del cóctel de antibióticos utilizados para tratartuberculosis, pero muchas cepas de la bacteria que causa la tuberculosis han desarrollado resistencia a ella ", dijo Murakami.
"La tuberculosis es la principal causa de muerte por enfermedad infecciosa en todo el mundo", dijo Murakami. "El desarrollo de la resistencia a la rifampicina en M. tuberculosis ha hecho que el tratamiento de esta enfermedad sea muy difícil ya que extiende el tiempo de tratamiento de la tuberculosis de 6 meses a 2 años.Identificar nuevos compuestos que sean efectivos contra las bacterias resistentes a la rifampicina es increíblemente importante para la salud pública ".
Los investigadores examinaron una biblioteca de compuestos naturales de la compañía de biotecnología británica Demuris Ltd. por su capacidad para inhibir el crecimiento de células bacterianas o prevenir la producción de ARN, un proceso esencial en todos los organismos vivos, en bacterias. Descubrieron queEl compuesto llamado kanglemicina A fue eficaz para inhibir la producción de ARN incluso en bacterias resistentes a la rifampicina.
"La kanglemicina A está relacionada con la rifampicina, un antibiótico que funciona uniéndose a la ARN polimerasa bacteriana, la enzima responsable de la producción de ARN, y evitando que produzca más ARN", dijo Murakami. "Comprender cómo la kanglemicina A logra mantener su afinidad"a la ARN polimerasa resistente a la rifampicina y mantenerse activo contra las bacterias resistentes a los medicamentos ayudará a acelerar su aprobación para su uso en pacientes con tuberculosis ".
Para determinar el mecanismo de acción de la kanglemicina A contra la ARN polimerasa resistente a la rifampicina, el grupo Murakami utilizó la cristalografía de rayos X para determinar la estructura tridimensional del complejo de kanglemicina A unida a la ARN polimerasa bacteriana. Se sabía que la rifampicina se unea un surco en la molécula de ARN polimerasa y que las mutaciones que cambian la secuencia de aminoácidos de la ARN polimerasa pueden evitar esta unión, al tiempo que mantienen la capacidad de producir ARN. La kanglemicina A se une al mismo surco, pero su estructura reveló extensiones que tambiénse unen justo fuera del surco, lo que le permite inhibir la actividad de la ARN polimerasa resistente a la rifampicina.
"La estructura de rayos X en realidad reveló que la kanglemicina A tiene dos modificaciones que mejoran su función en comparación con la rifampicina", dijo Murakami. "Primero, una de las modificaciones le permite unirse justo fuera del bolsillo de unión de rifampicina aumentando la fuerza de suafinidad con la ARN polimerasa en bacterias resistentes a la rifampicina. En segundo lugar, otra modificación en realidad permite que la kanglemicina A detenga la síntesis de ARN incluso antes que la rifampicina ".
"Es un hallazgo realmente emocionante", dijo Nikolay Zenkin, profesor de biología molecular en la Universidad de Newcastle en el Reino Unido y uno de los líderes del proyecto. "Las interacciones previamente desconocidas de los grupos químicos únicos de la kanglemicina A con la ARN polimerasa serándirigir el desarrollo de antibióticos contra M. tuberculosis resistente a rifampicina. Aproximadamente un tercio de la población mundial ya está infectada con M. tuberculosis, y 600,000 personas cada año son diagnosticadas con tuberculosis resistente a rifampicina. Nuestro trabajo es el primer paso para desarrollar unnuevo medicamento para el tratamiento de estos pacientes "
La investigación fue dirigida por Zenkin y Murakami, en estrecha colaboración con la empresa spin-off de la Universidad de Newcastle, Demuris Ltd, que se encargará de la comercialización de los nuevos compuestos. Además, el equipo de investigación incluyó a Vadim Molodtsov y Yeonoh Shin en Penn State; Hamed Mosaei, Bernhard Kepplinger, John Harbottle, Lucia Ceccaroni, Stephanie Morton-Laing, Corinne Wills, William Clegg, Yulia Yuzenkova y Michael John Hall en la Universidad de Newcastle en el Reino Unido; Christopher William Moon, Rose Elizabeth Jeeves y Joanna Baconen el Grupo de Investigación de TB del Servicio Nacional de Infecciones del Reino Unido; Emma Claire Louise Marrs y John David Perry en el Freeman Hospital en Newcastle upon Tyne, Reino Unido; y Nicholas Allenby y Jeff Errington en Demuris Limited, Newcastle upon Tyne, Reino Unido
La investigación fue apoyada por Wellcome Trust, Leverhulme Trust, Innovate UK, Royal Society University Research Fellowship, los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU., El Departamento de Salud del Reino Unido y el Fondo PHE Pipeline.
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Materiales proporcionado por Estado Penn . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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