Un estudio de Ludwig Cancer Research ha descifrado una compleja conversación molecular entre el cáncer y las células inmunitarias que es clave para orquestar la invasión exitosa de los tumores por las células T que destruyen las células cancerosas.
"Demostramos que dos quimiocinas clave, CCL5 y CXCL9, están universalmente implicadas en la infiltración de células T en todos los tumores sólidos", dijo George Coukos, quien dirige la sucursal de Lausana del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer y dirigió el estudio.La presencia simultánea en tumores es un requisito clave para el injerto de células T y el establecimiento de un tumor inflamado por células T, también conocido como 'tumor caliente' ".
Las quimiocinas, proteínas de señalización que median el tráfico de varias células inmunes al microambiente tumoral, ayudan a las células T a ubicarse en los tumores y pueden afectar la inmunidad tumoral y los resultados terapéuticos. Pero qué quimiocinas están involucradas y cómo interactúan entre sí para lograrlo.final no fue bien entendido.
El estudio, publicado en la edición actual de la revista célula cancerosa , identifica biomarcadores de gran relevancia para la inmunoterapia del cáncer y podría permitir una clasificación clínica más precisa de los tumores. También podría informar el diseño de nuevos tipos de inmunoterapias basadas en células y otras inmunoterapias para el cáncer ". Estos hallazgos han avanzado nuestra comprensión de cómo elEl ataque de las células T a los tumores se orquesta de forma natural en los tumores inflamados por células T ", dijo Denarda Dangaj, investigadora postdoctoral en Ludwig Lausanne y primera autora del artículo.
Esta última investigación fue impulsada por el descubrimiento de 2003 del laboratorio de Coukos de que las pacientes con cáncer de ovario cuyos tumores están infiltrados por células T asesinas o CD8 +, que destruyen las células cancerosas e infectadas, demuestran una mejor supervivencia. Otros estudios han encontrado correlaciones similares enla mayoría de los tumores sólidos.
En el estudio actual, Coukos y su equipo identificaron dos quimiocinas, CCL5 y CXCL9, que se asocian consistentemente con la infiltración de células T CD8 + en tumores sólidos. Demuestran que CCL5 es expresado por células cancerosas, mientras que CXCL9 es producido por otrosllamadas células inmunes mieloides conocidas como macrófagos y células dendríticas que también están presentes en el tumor. Cuando las células cancerosas disminuyen su producción de CCL5, la expresión de CXCL9 también disminuye. Esto da como resultado el agotamiento progresivo de las células T CD8 + en los tumores.
Descubrieron que esta pérdida de expresión de CCL5 en las células cancerosas se correlaciona con una modificación química del ADN que suprime la expresión de genes diana, un mecanismo conocido como silenciamiento epigenético. Los investigadores sugieren que el silenciamiento epigenético de CCL5 es un mecanismo adaptativo porqué tumores escapan al ataque inmunológico.
Las células cancerosas tienen una buena razón para suprimir CCL5: atrae a las células T CD8 +. Los investigadores muestran que cuando las células T extraídas por CCL5 llegan al tumor y son activadas por antígenos cancerosos, liberan una proteína de señalización propia llamada interferón gamma IFNγEsto, descubrieron, hace que los macrófagos y las células dendríticas que se han congregado en el tumor secreten CXCL9, que aumenta drásticamente la infiltración del tumor por las células T circulantes.
"CCL5 es la quimiocina clave que determina si un tumor se inflamará de células T", dijo Coukos. "Sin embargo, la expresión de CCL5 por sí sola no es suficiente y CXCL9 es un amplificador importante del reclutamiento de células T".
Estos hallazgos sugieren que CCL5 y CXCL9 podrían ser biomarcadores útiles para la inmunoterapia. En particular, podrían ayudar a identificar a los pacientes cuyos tumores están infiltrados por células T activadas y, por lo tanto, tienen más probabilidades de ser susceptibles a inmunoterapias como los anticuerpos anti-PD1.
El mecanismo de evasión inmune recién descubierto también podría aprovecharse para la terapia. "Saber que el silenciamiento de CCL5 es reversible por el fármaco decitabina proporciona una razón sólida para combinar esa terapia epigenética con el bloqueo de PD1", dice Coukos.
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Materiales proporcionado por Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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