Las personas con trastorno bipolar experimentan cambios dramáticos en el estado de ánimo, oscilando entre períodos a menudo debilitantes de manía y depresión. Mientras que un tercio de las personas con trastorno bipolar pueden tratarse con éxito con el medicamento litio, la mayoría de los pacientes luchan por encontrar opciones de tratamiento que funcionen.
Ahora, un nuevo conjunto de hallazgos de investigadores de Salk revela detalles previamente desconocidos que explican por qué algunas neuronas en pacientes bipolares oscilan entre estar demasiado o menos excitadas. En dos artículos publicados en la revista Psiquiatría biológica en febrero de 2020 y octubre de 2019, los investigadores de Salk utilizaron técnicas experimentales y computacionales para describir cómo las variaciones en las corrientes de potasio y sodio en las células cerebrales de las personas con trastorno bipolar pueden ayudar a explicar por qué algunos pacientes responden al litio y otros no.
"Este es un progreso emocionante hacia la comprensión de los mecanismos celulares que causan el trastorno bipolar", dice el profesor de Salk Rusty Gage, autor principal del estudio y presidente del Instituto. "También nos acerca un paso más para poder desarrollar nuevas terapias paratratar el trastorno "
En 2015, Gage y sus colegas descubrieron por primera vez las diferencias iniciales entre las células cerebrales de los pacientes que responden al litio y los que no lo hacen. En ambos casos, las neuronas de la región del giro dentado DG del cerebro eran hiperexcitables- estimulado más fácilmente - en comparación con las neuronas DG de personas sin trastorno bipolar. Pero cuando se exponen al litio, solo las células de los respondedores de litio conocidos fueron calmadas por el fármaco.
En la nueva investigación, el equipo de Gage, curioso si los resultados se mantuvieron verdaderos en diferentes áreas del cerebro, realizó experimentos similares pero con sondas más profundas y utilizando un tipo diferente de neurona que antes. Crecieron las neuronas, llamadasNeuronas piramidales CA3: de seis personas con trastorno bipolar, tres de las cuales respondieron al litio.
Mientras que en estudios previos las neuronas DG de todos los pacientes bipolares eran hiperexcitables, en el nuevo estudio, solo las neuronas CA3 de los respondedores de litio eran hiperexcitables todo el tiempo.
"Las neuronas eran muy diferentes entre respondedores y no respondedores", dice la investigadora asociada de Salk Shani Stern, primera autora de ambos documentos. "Es casi como si fueran dos enfermedades diferentes".
Estudiando las neuronas CA3 de los respondedores de litio más de cerca, el equipo descubrió que estas células tenían un número de canales de potasio más alto de lo normal, así como corrientes de potasio más fuertes a través de estos canales. El aumento de las corrientes de potasio, mostraron los científicos, fue responsable de la hiperactividadde las neuronas CA3: cuando expusieron las células a un bloqueador de los canales de potasio, la hiperactividad desapareció. Curiosamente, cuando expusieron las células al litio, el fármaco no solo revirtió la hiperactividad sino que redujo las corrientes de potasio al mismo tiempo.
Además, el equipo observó inicialmente que las neuronas CA3 de los no respondedores de litio, en promedio, tenían excitabilidad normal. Pero cuando observaron más de cerca las células individuales con el tiempo, encontraron una historia diferente.
"Hubo días en los que mediría las células y todo el grupo sería hiperexcitable, y otros días serían todos hipoexcitables", dice Stern. "Y hubo momentos en que las células se dividieron; algunas seríanmuy hiperexcitable y otros muy hipoexcitable "
Para comprender mejor qué estaba causando estas fluctuaciones, los investigadores diseñaron una simulación computacional de la actividad de la neurona CA3. La simulación por computadora reveló que reducciones drásticas en las corrientes de sodio y un aumento en la amplitud de las corrientes de potasio podrían conducir al mismo tipo de inestabilidad neuronalen neuronas CA3, lo que explica tanto la hiperexcitabilidad como la hipoexcitabilidad. Cuando los investigadores expusieron las neuronas CA3 de los que no respondían a los bloqueadores de los canales de potasio, su excitabilidad se acercó a los niveles de control. Los hallazgos fortalecieron el caso de que las corrientes de potasio juegan un papel en el trastorno bipolar.- tanto en respondedores de litio como en no respondedores y puede ayudar a los investigadores a comprender cómo apuntar mejor a los medicamentos.
El equipo está planeando estudios adicionales sobre lo que sucede con las grandes redes de neuronas cuando alternan entre las fases hiperexcitable e hipoexcitable para comprender si estos cambios pueden estar impulsando los estados de ánimo maníacos y depresivos observados en el trastorno bipolar.
Otros investigadores en los documentos fueron Anindita Sarkar, Dekel Galor, Tchelet Stern, Arianna Mei, Yam Stern, Ana PD Mendes, Lynne Randolph-Moore, Renata Santos, Maria C. Marchetto, Gabriela Goldberg, Thao Nguyen y Yongsung Kim de Salk; Guy Rouleau de la Universidad McGill; Anne Bang del Instituto de Descubrimiento Médico Sanford Burnham Prebys; y Martin Alda de la Universidad Dalhousie.
El trabajo y los investigadores involucrados fueron apoyados por el Instituto Nacional del Cáncer, los Institutos Nacionales de Salud, los Grupos Cooperativos Nacionales de Investigación de Células Reprogramadas, Leona M. y Harry B. Helmsley Charitable Trust, la Fundación JPB, Annette C. Merle-Smith, la Fundación Robert y Mary Jane Engman y los Institutos Canadienses de Salud.
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Materiales proporcionado por Instituto Salk . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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