Un estudio que adoptó un enfoque novedoso para investigar los factores que afectan la aparición de síntomas de la enfermedad de Huntington HD ha identificado al menos dos sitios del genoma que albergan variantes que pueden acelerar o retrasar la aparición de los síntomas. En su informe en la edición del 30 de julio de Celda , el equipo de investigación multiinstitucional describe cómo el análisis de asociación de todo el genoma de muestras de más de 4,000 pacientes con EH descubrió que variantes particulares en dos cromosomas eran más comunes en individuos que primero exhibieron trastornos del movimiento asociados con la EH más temprano o más tarde de lo que lo haríande lo contrario se esperaba
"La mayoría de las investigaciones anteriores sobre las formas de retrasar la aparición de los síntomas de la EH se han centrado en estudiar la proteína mutante en las células o en modelos animales, pero la relevancia de las anormalidades en esos sistemas con respecto a lo que realmente sucede en los pacientes sigue siendo una gran suposición", diceJames Gusella, PhD, director del Centro de Investigación Genética Humana CHGR en el Hospital General de Massachusetts MGH, autor correspondiente del Celda documento. "Nuestro enfoque no se basa en sistemas modelo sino en muestras de ADN y datos clínicos de pacientes humanos. En esencia, estamos analizando los resultados de un 'ensayo clínico' realizado por la naturaleza, un ensayo en el que ocurren variaciones naturales enotros genes además del gen de la EH intervinieron para influir en el curso de la enfermedad. Ahora corresponde a los científicos descubrir cómo funcionan esas intervenciones genéticas y desarrollarlas para desarrollar terapias efectivas basadas en la comprensión de cómo operan estos procesos en los humanos ".
Gusella lideró el esfuerzo que inicialmente mapeó la ubicación del gen HD en el cromosoma 4, y en 1993 el gen en sí fue aislado en el laboratorio de la investigadora de MGH CHGR Marcy MacDonald, PhD, en colaboración con Gusella y un consorcio de equipos de investigación deEn todo el mundo, no mucho después de que se aisló el gen de la EH, los estudios dirigidos por MacDonald, también coautor de la investigación actual, encontraron que una variación en el número de trinucleótidos CAG se repite dentro del gen de la EH, que codifica una proteína llamadaLa huntingtina es el principal determinante de la edad a la que aparecen los síntomas de la EH, con un mayor número de repeticiones de CAG asociadas con un inicio más temprano de los síntomas, pero aunque ese patrón general se ha observado consistentemente en pacientes con EH en todo el mundo, en algunas personas los síntomas aparecen por primera vez.algo más temprano o más tarde de lo que se esperaría según el número de repetición de CAG solo, lo que sugiere que los cambios heredados en el ADN de otros genes afectaron la aparición de síntomas.
Si bien varios estudios en los años intermedios han investigado si genes particulares fueron responsables de modificar el inicio de la EH, este es el primero en emplear el análisis de asociación del genoma completo GWA, que escanea el genoma completo de un individuo para identificar regiones cromosómicas que contienen variantes que sonasociados con los rasgos de la enfermedad que se están estudiando. Dichos estudios requieren grupos bastante grandes de participantes, y aunque no pueden determinar la variante de ADN responsable específica, identifican la región en un cromosoma particular donde se encuentran los genes modificadores.
El equipo de MGH ha reunido una gran cantidad de muestras de ADN de pacientes con EH que los contribuyeron para la investigación al Centro de EH de Massachusetts sin paredes y mediante la colaboración con el Grupo de Estudio Huntington. Como primer paso en el estudio actual, los investigadores genotiparon 977Pacientes con EH y luego realizaron una segunda exploración de muestras de otros 974 pacientes. Después de analizar ambas exploraciones juntas para detectar variantes de ADN asociadas con las diferencias entre cuándo aparecieron por primera vez los síntomas asociados al movimiento de cada paciente y cuándo se habrían esperado en función del número de repeticiones CAG, El investigador del MGH CHGR y autor principal, Jong-Min Lee, PhD, identificó dos ubicaciones en el cromosoma 15 donde las variantes se asociaron significativamente con el inicio temprano o tardío de los síntomas.
Los investigadores luego colaboraron con muchos grupos en los EE. UU. Y Europa, incluida la Red Europea de Enfermedad de Huntington, para formar el consorcio Modificadores Genéticos de la EH GeM-HD, que realizó un tercer análisis de GWA de otros 2,131 pacientes, trayendoel número total de participantes fue de 4,082. Los datos combinados mejoraron la fuerza de las asociaciones con las dos variantes del cromosoma 15 y revelaron otra variante significativa en el cromosoma 8. Se sugirió la presencia de variantes modificadoras adicionales en los cromosomas 3, 5 y 21;las asociaciones no fueron lo suficientemente fuertes como para ser estadísticamente significativas.
Gusella explica que la presencia de dos variantes modificadoras en el cromosoma 15, una asociada con síntomas que aparecen un promedio de seis años antes, la otra asociada con un retraso promedio de un año y medio, implica que puede haberpueden ser dos variantes modificadoras reales que influyen en un gen modificador pero en direcciones opuestas. Dos genes importantes que se sabe que están cerca de la región variante del cromosoma 15 están involucrados con la reparación y replicación del ADN y con la señalización intracelular. Los genes cercanos a la región del cromosoma 8 también estáninvolucrados en procesos celulares que se cree que juegan un papel en la EH, pero en este punto sugerir cómo estas variantes influyen en el inicio de los síntomas sería especulativo.
"Lo que podemos decir con certeza es que las variantes modificadoras ubicadas en estas regiones cromosómicas afectan el proceso de la enfermedad antes de la aparición de los síntomas", dice. "Determinar las variaciones exactas de la secuencia de ADN responsables y cómo influyen en el proceso de la enfermedaddebería proporcionarnos una guía para el desarrollo de medicamentos que esperamos tenga un efecto mucho mayor que el que se produce entre las variaciones naturales de uno a seis años, posiblemente incluso evitando por completo la aparición de síntomas. Creemos que estamos más cerca de encontrar tales terapias, pero esimposible predecir una línea de tiempo específica "
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Materiales proporcionados por Hospital General de Massachusetts . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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