Una neurona motora sana necesita transportar sus componentes dañados desde la conexión nervio-músculo hasta el cuerpo celular en la médula espinal. Si no puede, los componentes defectuosos se acumulan y la célula se enferma y muere. Investigadores deEl Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares NINDS del NIH aprendió cómo una mutación en el gen de la superóxido dismutasa 1 SOD1, que causa la ELA, hace que las células acumulen materiales dañados. El estudio, publicado en la revista neurona , sugiere un objetivo potencial para tratar esta forma familiar de ELA.
Más de 12,000 estadounidenses tienen ELA, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, y aproximadamente del 5 al 10 por ciento de ellos heredaron una mutación genética de un padre. Estos casos de ELA familiar a menudo son causados por mutaciones en el gen que codifica SOD1,una enzima importante ubicada en las mitocondrias de la neurona, las estructuras productoras de energía de la célula. Esta mutación provoca la muerte de las neuronas motoras que controlan los músculos del paciente, lo que resulta en parálisis progresiva.
"Alrededor del 90 por ciento de la energía en el cerebro es generada por las mitocondrias", dijo Zu-Hang Sheng, Ph.D., un científico de NINDS y autor principal del estudio. "Si las mitocondrias no son saludables, producen energíamenos eficientemente; también pueden liberar químicos nocivos llamados especies reactivas de oxígeno que causan la muerte celular. Como consecuencia, el daño mitocondrial puede causar neurodegeneración ".
En las neuronas sanas, los contenedores de almacenamiento llamados endosomas tardíos recolectan mitocondrias dañadas y varios químicos destructivos. Una proteína motora llamada dineína luego transporta los endosomas a estructuras llamadas lisosomas, que usan los químicos para descomponer los endosomas. El equipo del Dr. Sheng descubrió que estoEl proceso crucial es defectuoso en las células nerviosas con mutaciones SOD1 porque el SOD1 mutante interfiere con una molécula crítica llamada snapin que engancha el endosoma a la proteína motora de la dineína.
"Snapin funciona como un adaptador para unir la proteína dineína al endosoma para el transporte", dijo el Dr. Sheng. "Si bloquea la función de snapin, el endosoma se atascará y los lisosomas perderán su capacidad de destruir las mitocondrias dañadas".
El Dr. Sheng y sus colegas realizaron sus experimentos en ratones diseñados para tener una mutación ALS en sus genes SOD1. Utilizando microscopios de luz y electrones, el coautor del estudio, Yuxiang Xie, Ph.D., observó una acumulación de dañosmitocondrias en las fibras nerviosas motoras de los animales mutantes. Esta acumulación estuvo presente incluso en las primeras etapas de la enfermedad antes de que aparecieran síntomas evidentes.
"Los ratones SOD1 mutantes son los modelos mejor estudiados que tenemos para la ELA", dijo el Dr. Sheng. "Los efectos son muy similares a los síntomas encontrados en pacientes humanos".
Snapin une la dineína a los endosomas a través de una parte de la proteína llamada cadena intermedia de dineína DIC. En las neuronas motoras de la médula espinal de los ratones afectados, el equipo del Dr. Sheng descubrió que la SOD1 alterada se une a la DIC y evita que se formehacerlo. El aumento de la cantidad de snapin en estas neuronas durante la etapa inicial y asintomática de la enfermedad corrigió el problema y redujo la acumulación de mitocondrias defectuosas. Esto ayudó a las neuronas motoras a sobrevivir por más tiempo y aumentó ligeramente la esperanza de vida de los animales.disminuyen la pérdida de coordinación motora, que empeora en animales con la mutación SOD1 a medida que mueren las neuronas motoras.
"Proporcionamos un nuevo vínculo mecanicista que explica por qué la SOD1 mutante perjudica el transporte del endosoma", dijo el Dr. Sheng. "Esto puede proporcionar un objetivo celular para el desarrollo futuro de intervenciones terapéuticas tempranas cuando las neuronas motoras aún pueden ser recuperables"
El estudio del Dr. Sheng fue el primero en el campo de investigación de ALS en examinar el transporte de endosomas en neuronas motoras cultivadas tomadas de modelos de ratones adultos en lugar de embriones de ratones. El otro primer autor del estudio, Bing Zhou, Ph.D., realizó esto técnicamenteinnovación desafiante porque las neuronas motoras adultas son un modelo mucho mejor para estudiar enfermedades como la ELA en las que los síntomas se desarrollan en la edad adulta.
"Al usar neuronas motoras adultas de los modelos de ratones, encontramos este defecto de transporte", dijo el Dr. Sheng. "Este modelo puede ser útil no solo para estudiar ALS sino también otras enfermedades de aparición en adultos que causan neurodegeneración".
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Materiales proporcionado por NIH / Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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