El diseño de las células T del receptor de antígeno quimérico CAR para disminuir su afinidad por la proteína del receptor del factor de crecimiento epitelial EGFR hizo que las células reconozcan y eliminen preferentemente las células tumorales que tienen altas cantidades de EGFR mientras que evitan las células normales que tienen menores cantidades deproteína, según un estudio preclínico.
Las células T CAR que actualmente se están probando para tratar las neoplasias malignas de células B se dirigen a una proteína específica presente en la leucemia y el linfoma, pero estas células inmunes no pueden distinguir las células cancerosas de las células normales, explicó Cooper. Aunque esas células CAR T atacan a las células cancerosasy las células B normales por igual, los efectos secundarios son manejables, lo que puede no ser el caso con los tumores sólidos. "Muchas proteínas que están presentes en los tumores sólidos también pueden estar presentes en las células normales que son vitales para el cuerpo. Entonces, mientras que los receptores deLas células T CAR pueden tolerar la pérdida de células B normales, no pueden soportar el daño a las estructuras vitales si las células T manipuladas dañan inapropiadamente los tejidos esenciales. Debido a esto, la inmunoterapia basada en células T CAR puede no ser completamente segura para pacientes con sólidostumores ", agregó Cooper.
Para hacer que la terapia con células T CAR sea aplicable a tumores sólidos, Cooper y sus colegas desarrollaron moléculas CAR con afinidad reducida por un objetivo en tumores sólidos. El objetivo que eligieron en este estudio fue EGFR de tipo salvaje, una proteína presente enniveles altos en ciertos cánceres cerebrales, pero también se encuentran en niveles bajos en algunas células normales. Estos experimentos fueron realizados por Hillary Caruso, PhD, mientras era estudiante de posgrado con Cooper.
Los investigadores utilizaron dos anticuerpos monoclonales, cetuximab, que tiene mayor afinidad por EGFR, y nimotuzumab, que tiene menor afinidad por EGFR, y de estos, diseñaron células T cetux-CAR de alta afinidad y nimo-CAR T de baja afinidadcélulas.
Los investigadores probaron las diferentes células T CAR en células cancerosas con altos niveles de EGFR y células normales con bajos niveles de EGFR y descubrieron que si bien las células T cetux-CAR mataron tanto al cáncer como a las células normales, las células T nimo-CAR eranactivado selectivamente solo en respuesta a las células cancerosas, pero no a las células normales.
Luego, los investigadores probaron las células T CAR en ratones con células de cáncer de cerebro humano que expresan altos niveles de EGFR y descubrieron que las células T cetux y nimo-CAR eran igualmente efectivas para inhibir el crecimiento tumoral. Sin embargo, las células T cetux-CARcausó una toxicidad significativa en los ratones, lo que provocó la muerte en algunos, mientras que las células T Nimo-CAR infundidas eran seguras. Los investigadores probaron aún más las nuevas células T T CAR en ratones que tenían células que tenían niveles bajos de EGFR para imitar las células humanas normalesy descubrió que, a diferencia de las células T cetux-CAR, las células T nimo-CAR no afectaron el crecimiento de estas células.
En una entrevista, Cooper dijo: "El objetivo del estudio era hacer que las células T que expresan CAR diferencien a un amigo de un enemigo. Queríamos proporcionar a las células T CAR una oportunidad mejorada de apuntar a una proteína que se sobreexpresa en una célula cancerosa ysobra las células normales que también pueden tener la misma proteína, pero a niveles más bajos.
"Creemos que esto proporciona un avance en el campo de la terapia con células T CAR porque hasta ahora el enfoque en términos de activación de células T estaba en la porción intracelular del diseño CAR, lo que condujo al desarrollo de la segunda y terceraCAR de alta generación con diferentes capacidades para señalar las células T. Nuestro estudio ha demostrado que otra posibilidad es ajustar la porción extracelular del CAR que se acopla con el tumor ajustando su afinidad por la proteína objetivo ", dijo Cooper. Esta tecnología se puede utilizarCooper explicó que, para desarrollar células CAR T que puedan ajustarse para atacar otras proteínas cancerosas sobreexpresadas además del EGFR, "un derivado importante de este estudio es que los científicos ahora pueden ajustar o modular la afinidad de una célula T CAR para cumplir con elnecesidades de un tumor dado "
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Materiales proporcionados por Asociación Americana para la Investigación del Cáncer . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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