Un nuevo desarrollo en la ingeniería de las células T del receptor de antígeno quimérico CAR, llamada afinación de afinidad, puede hacer que las células T CAR ahorren las células normales y reconozcan y ataquen mejor las células cancerosas, lo que puede ayudar a reducir la toxicidad asociada con este tipo de inmunoterapia cuandoutilizado contra tumores sólidos, según un estudio preclínico.
Muchos cánceres sólidos tienen altos niveles de ciertas proteínas, como ErbB2 y EGFR, que los convierten en objetivos adecuados para las terapias contra el cáncer. Sin embargo, estas proteínas también están presentes en niveles bajos en las células normales. Debido a esto, las células T CAR se desarrollanpara apuntar a una de estas proteínas en las células tumorales también reconoce y ataca a las células normales que tienen la proteína, causando toxicidad severa. Zhao y sus colegas están trabajando para abordar este desafío.
Para desarrollar las células T CAR que pueden distinguir entre el cáncer y las células normales, Zhao y sus colegas primero construyeron un panel de CAR con los scFv usando secuencias de anticuerpos 4D5 mutados que tenían afinidades variables a ErbB2, una proteína presente a altos niveles en algunos sólidostumores, incluido el cáncer de mama. A continuación, incorporaron diferentes scFv en la estructura o "estructura" CAR, de modo que dieron como resultado un rango de células T CAR, desde aquellas que tenían alta afinidad con ErbB2 hasta aquellas que tenían baja afinidad con ErbB2Las células T CAR recién diseñadas variaron en su afinidad con ErbB2 en tres órdenes de magnitud.
Luego, los investigadores realizaron una serie de experimentos para probar la funcionalidad de las células CAR T afinadas y encontraron que las células T CAR de alta afinidad no discriminaban las células tumorales de las células normales y las atacaban a todas, mientras que las CAR de baja afinidadLas células T eran sensibles a las células tumorales que tenían niveles altos de ErbB2 y no a las células normales que tenían niveles bajos de la proteína.
Luego, probaron las células T CAR diseñadas en ratones que portaban células humanas con altos niveles de ErbB2 en un lado de sus cuerpos y células humanas con niveles normales de ErbB2 en el otro lado de sus cuerpos. Aquí nuevamente, baja afinidadLas células T CAR eliminaron selectivamente las células que tenían altos niveles de ErbB2 pero que no tenían efecto en las células que tenían niveles normales de la proteína.
Para demostrar que esta tecnología puede extenderse a otros objetivos tumorales sólidos, los investigadores desarrollaron células T CAR de baja afinidad dirigidas a EGFR, una proteína presente en niveles altos en algunos cánceres de pulmón y colon, entre otros, y resultados preclínicos preliminaresdemostró que estas células T CAR podían discriminar entre las células cancerosas y las células normales.
En una entrevista, Zhao dijo: "Las terapias con células T CAR son muy prometedoras para las leucemias, con altas tasas de respuesta, pero adaptar este enfoque de tratamiento a los tumores sólidos ha sido un gran desafío. Una de las razones es la falta debuenos objetivos
"Mis colegas y yo en el laboratorio de Carl June, MD, director del Centro de Inmunoterapias Celulares de la Universidad de Pensilvania, hemos estado trabajando durante los últimos tres años para optimizar un sistema para ajustar la afinidad de los fragmentos variables de cadena únicascFv, la parte de la célula T CAR que reconoce el objetivo del tumor, de modo que pueden discriminar los tumores que tienen niveles altos de una proteína de los tejidos normales que tienen niveles bajos de la misma proteína ", explicó Zhao.
"A diferencia de la expectativa común de que disminuir la afinidad de las células T CAR también podría disminuir su eficacia, hemos demostrado que reducir la afinidad de hecho hace lo contrario: las células T CAR de menor afinidad mostraron una reactividad más potente a las células tumorales que expresan un altoniveles del objetivo que las células CAR T de mayor afinidad ", dijo Zhao.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Asociación Americana para la Investigación del Cáncer . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :