El cuerpo humano, en todo caso, es económico. La ubiquitina, una proteína abundante y con un nombre apropiado, es mejor conocida por su papel central en el reciclaje de proteínas mal plegadas. Pero también tiene otras funciones: la adición o eliminación de cadenas de ubiquitina puede modificar laactividad de las proteínas y enzimas recién fabricadas. De hecho, este proceso, llamado ubiquitinación, influye en la reparación del daño del ADN a través de la proteína BRCA1 asociada al cáncer de mama y las respuestas inmunitarias antiinflamatorias.
Una enzima en particular, BRCC36, elimina un tipo específico de ubiquitina que es fundamental para la reparación del daño del ADN y las respuestas inflamatorias. Pero BRCC36 no actúa por sí solo, funciona como parte de un complejo compuesto por varios otrosproteínas, una de las cuales es KIAA0157. Pero no está claro cómo funcionan estos dos juntos. Ahora, gracias al trabajo realizado en colaboración entre investigadores de la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania y el Instituto de Investigación Lunenfeld-Tanenbaum en Toronto,el mecanismo se está enfocando.
Un equipo dirigido por Roger Greenberg, MD, PhD, profesor asociado de Biología del Cáncer en Penn, y Frank Sicheri, PhD, en Toronto, informe en línea en célula molecular antes de la impresión, las estructuras atómicas de varios complejos que contienen BRCC36. Greenberg también es investigador asociado en el Abramson Family Cancer Research Institute y director de Ciencias Básicas del Basser Center for BRCA.
Descubrieron que BRCC36 y KIAA0157 son proteínas relacionadas estructuralmente, pero mientras que BRCC36 es capaz de eliminar la ubiquitina generalmente llamada DUB por su función desubiquitinante, KIAA0157 no está del todo preparada para ese trabajo, ya que no se une a los iones metálicos.necesaria para eliminar la ubiquitina, por lo que se denomina "pseudo-DUB".
Al comparar estructuras de alta resolución de dos complejos, uno que contiene tanto un DUB como un pseudo-DUB, y dos copias de un DUB inactivo por sí mismo, el equipo determinó que KIAA0157 altera la forma del sitio activo BRCC36, porbalanceando un aminoácido en su posición para que el complejo sea capaz de catalizar reacciones químicas.
También encontraron que el complejo funcional completo contiene dos pares de moléculas BRCC36-KIAA0157, una configuración simétrica que los autores denominan "superdímero".
Para validar estas observaciones, el equipo, junto con los investigadores postdoctorales Lei Tian, PhD, en el laboratorio Greenberg y Elton Zeqiraj, PhD, en el laboratorio Sicheri, realizaron mutaciones para eliminar los aminoácidos clave en el complejo. Por ejemplo, algunas mutaciones eliminaron la actividad enzimática y la capacidad del complejo para asociarse con sus socios moleculares posteriores, lo que sugiere que el complejo superdímero es crítico.
Los experimentos con células de soporte de embriones de ratón que expresan proteínas DUB o pseudo-DUB mutantes muestran una respuesta inmune deteriorada cuando se infectan con un virus y una reparación del daño del ADN deteriorada cuando se exponen a radiación ionizante, lo que valida aún más la necesidad de una estructura correcta del complejo.
Según Greenberg, BRCC36-KIAA0157 es solo uno de los muchos complejos de enzimas desubiquitinantes presentes en las células de organismos complejos: "Resulta ser un mecanismo general de cómo funciona esta clase de enzimas desubiquitinantes". Dada la similitud de estas proteínas relacionadasentre sí, conocer la estructura y el mecanismo de BRCC36-KIAA0157 debería permitir a los investigadores modelar mejor las estructuras de los complejos relacionados y también probar sus mecanismos.
Lo que es más importante, dice Greenberg, el complejo BRCC36-KIAA0157 puede representar un objetivo atractivo para el desarrollo de fármacos para las enfermedades inflamatorias, un esfuerzo que debería ser ayudado enormemente por la información estructural detallada que proporciona este estudio. "La estructura ayudará a guiar el diseño del inhibidor,"Dijo Greenberg.
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Materiales proporcionado por Facultad de Medicina de la Universidad de Pennsylvania . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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