Los científicos han descifrado cómo las moléculas mutantes dañan el sistema nervioso de las personas con enfermedad de Charcot-Marie-Tooth CMT, un grupo de trastornos que dificultan la capacidad de las personas para moverse y sentir sensaciones en sus manos y pies, según un artículo publicado en octubre21, 2015 en Naturaleza .
En las pruebas de laboratorio, los investigadores pudieron mejorar los síntomas de la enfermedad en ratones, lo que aumentó la esperanza de que pudieran haber encontrado una vía para tratar a las personas con CMT.
La investigación, una colaboración entre científicos del Instituto Salk y el Instituto de Investigación Scripps TSRI, ofrece objetivos prometedores para el desarrollo de nuevos medicamentos para la enfermedad. Los hallazgos pueden ofrecer pistas para comprender y tratar otros trastornos neurodegenerativos, incluidas otras formas deCMT.
"Esto resuelve un misterio a largo plazo de cómo una mutación genética daña las neuronas que transportan información desde la médula espinal a nuestros músculos, lo que resulta en una variedad de problemas sensoriales y de movimiento", dice Samuel Pfaff, profesor de neurociencia en el SalkInstitute y uno de los autores principales del artículo con Xiang-Lei Yang, profesor de TSRI, "es un hallazgo emocionante, ya que en experimentos pudimos revertir los síntomas de la enfermedad al enfocar la actividad de estas proteínas".
CMT es un grupo de trastornos hereditarios que afecta a aproximadamente 1 de cada 2,500 personas en los Estados Unidos, lo que la convierte en una de las enfermedades neurológicas hereditarias más comunes. Mientras que las diferentes formas de la enfermedad varían en sus síntomas y causas genéticas subyacentes, las comuneshilo es que CMT daña los nervios en los brazos y piernas de una persona.
Los síntomas de la enfermedad, que generalmente aparecen en la adolescencia o en la edad adulta temprana, incluyen debilidad muscular y disminución del tamaño muscular, pérdida de la sensibilidad y deformidades en los pies y las piernas. Los síntomas generalmente aparecen primero en las extremidades inferiores, pero eventualmente pueden pasar alas manos.
Se sabía desde el trabajo inicial del laboratorio de Yang que una forma del trastorno fue causada por una mutación genética que resultó en una forma deforme de una enzima conocida como GlyRS que cumple muchas funciones en las células, pero cómo esto resultó en daño neuronalsiguió siendo un misterio.
Los científicos de Salk y TSRI utilizaron una gama de técnicas de investigación neurogénica, de terapia génica, bioquímica y de biología estructural para descubrir que la enzima GlyRS mutante bloqueaba las señales moleculares importantes para mantener la salud de las neuronas motoras, las células que transportan mensajes delcerebro a los músculos de las extremidades. Una sorpresa fue que la enzima GlyRS, que comúnmente se pensaba que permanecía dentro de las neuronas, en realidad se encontraba fuera de las neuronas. Ahí es donde bloqueó la conexión de una proteína conocida como VEGF con un sensor molecular, llamadoNrp1, que se encuentra en la superficie de las neuronas.
"Normalmente, estos mensajes moleculares esencialmente le dicen a las neuronas 'estás sano', estimulándolos a permanecer robustos y activos", dice Yang. "Al bloquear este mensaje, la enzima GlyRS mutante hace que las neuronas motoras disminuyan yincluso muere, lo que rompe la conexión entre el cerebro y los músculos de las extremidades ".
Después de identificar el mecanismo por el cual la mutación genética conduce a la neuropatía, los investigadores intentaron amplificar la señal de "salud" para ver si podían anular el bloqueo de las moléculas de GlyRS mutantes. Cuando subieron el volumen de la señal, usando el genLas técnicas de terapia para aumentar la producción de la molécula de señalización, los ratones con CMT recuperaron la fuerza muscular y su capacidad para caminar mejoró significativamente.
Los hallazgos sugieren una posible vía para desarrollar nuevas terapias para la CMT ya sea amortiguando la actividad de las enzimas GlyRS mutantes o amplificando la señal competitiva que promueve la salud de las neuronas motoras.
Más ampliamente, la investigación sugiere un nuevo marco para explorar cómo las proteínas mutadas interfieren con los procesos normales para la supervivencia de las neuronas en otras enfermedades neurodegenerativas.
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Materiales proporcionado por Instituto Salk . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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