Más de una cuarta parte de los 30 millones de personas con diabetes en los Estados Unidos dependen de las inyecciones diarias de insulina para mantener sus niveles de glucosa en sangre en un rango saludable. Los científicos están investigando muchas técnicas para ayudar a tratar o incluso a curar a muchos de estos pacientesaumentando las propias células "beta" pancreáticas productoras de insulina del cuerpo. Ahora los investigadores del Joslin Diabetes Center han identificado una proteína clave producida en el hígado que ayuda a acelerar el crecimiento de estas células.
"Hacer más células beta funcionales es fundamental para el tratamiento de todas las formas de diabetes", dice Rohit N. Kulkarni, MD, Ph.D., investigador principal de la sección de células de los islotes y biología regenerativa del Joslin Diabetes Center y profesor de medicina.en la Escuela de Medicina de Harvard.
Si su equipo tiene éxito en el uso de proteínas que normalmente circulan en la sangre humana como factores de crecimiento para las células beta, el enfoque puede avanzar hacia los ensayos clínicos más rápidamente que algunas alternativas terapéuticas potenciales "porque elimina la incertidumbre de lo que es un compuesto extraño ouna molécula extraña afecta a otros tejidos del cuerpo ", dice el Dr. Kulkarni.
como informa el equipo en la revista metabolismo celular , una proteína llamada serpinB1 puede estimular significativamente el crecimiento de células beta en humanos, ratones y peces cebra. Los ratones que fueron modificados genéticamente para carecer de la proteína también mostraron una capacidad disminuida para desarrollar células beta. Además, los investigadores demostraron que los niveles de serpinB1 en sangre humanason más altas en personas con resistencia a la insulina, una afección que es precursora del desarrollo de diabetes. Las personas con esta afección pueden prevenir el desarrollo de diabetes compensando y generando más células beta, que se encuentran en los grupos de células pancreáticas conocidas como "islotes".debido a los efectos de crecimiento de serpinB1.
El Dr. Kulkarni, el autor principal Abdelfattah El Ouaamari, Ph.D., y sus colegas comenzaron su trabajo en ratones modificados genéticamente para crear resistencia a la insulina en el hígado. En un estudio anterior con este modelo de ratón, que aumenta la producción de betacélulas, habían descubierto que las proteínas liberadas por el hígado y que circulaban en la sangre estaban impulsando el aumento de la proliferación de células beta.
En el estudio actual, los científicos de Joslin trabajaron con Wei-Jun Qian, Ph.D., de Pacific Northwest National Laboratories para analizar las proteínas presentes en el plasma sanguíneo de estos ratones y en el líquido que rodea sus células hepáticas en cultivo.En ambos análisis, los investigadores observaron niveles sorprendentemente altos de serpinB1. El gen serpinB1 también se expresó en gran medida en las células hepáticas.
A continuación, el grupo colaboró con Eileen Remold-O'Donnell, Ph.D., del Boston Children's Hospital, que tiene un interés de larga data en las serpinas y cuyo grupo había construido una versión sintética de la proteína serpinB1. Cuando los investigadores incubaronislotes de ratón o humanos con estas proteínas, notaron un crecimiento en la proliferación de células beta.
Los científicos sabían que una de las funciones de la serpinB1 es inhibir la actividad de la elastasa, una enzima que corta un componente del tejido conectivo. Identificaron dos inhibidores de elastasa comerciales y encontraron que ambos compuestos aumentaron la producción de células beta en islotes de ratones. Uno de losLos compuestos también lo hicieron en islotes humanos. A continuación, los investigadores trasplantaron islotes humanos en un ratón con un sistema inmunológico debilitado, junto con una pequeña bomba que liberó el inhibidor de elastasa durante dos semanas. Las células beta humanas proliferaron, al igual que la propia beta del ratón.células.
Para aumentar aún más su evidencia, los investigadores experimentaron con ratones que fueron alterados genéticamente para eliminar el gen serpinB1, exponiendo a estos ratones a dos medidas que promueven la producción de células beta en ratones normales. En un experimento, los ratones modificados se pusieron en un nivel altoDieta grasa. En un segundo experimento, los ratones recibieron un compuesto que aumenta los niveles de glucosa en sangre. En ambos casos, los ratones que carecían de serpinB1 produjeron menos células beta que los ratones de control.
Ampliando la comprensión de serpinB1 al examinar su papel en un organismo muy diferente, los colaboradores Olov Andersson y Christos Karampelias del Instituto Karolinska de Suecia crearon un modelo de pez cebra que sobreexpresaba el gen de serpinB1. El resultado fue un aumento significativo en el crecimiento de células beta.
Aún más dramático, cuando estos peces recibieron un compuesto que destruyó todas sus células beta, los investigadores de Karolinska pudieron ver la aparición de nuevas células beta. "Esto puede tener implicaciones particulares para el tratamiento de la diabetes tipo 1, en la que la mayoría de las células beta sondesaparecido ", señala el Dr. Kulkarni.
En humanos, cuando los científicos de Joslin estudiaron a un grupo de 49 personas, encontraron una correlación entre la resistencia a la insulina y los niveles de serpinB1 circulando en la sangre. Por separado, descubrieron que una familia de pacientes de Joslin tiene una mutación en el gen asociadocon diabetes tipo 2, y están haciendo un seguimiento para ver si esta mutación altera la masa de células beta.
El Dr. Kulkarni y sus colaboradores ahora están analizando de manera más amplia varias poblaciones de personas con diabetes tanto para las mutaciones de la serpinB1 como para los niveles de la proteína en la sangre. Además, los investigadores están examinando cómo se regula la proteína y lamecanismos moleculares por los que estimula la proliferación de células beta.
Es importante destacar que las células beta en presencia de serpinB1 sintética secretan insulina normalmente en respuesta a los niveles de glucosa en sangre, lo que sugiere que la proteína promueve el crecimiento de células beta que funcionan normalmente, dice el Dr. Kulkarni. El uso de este método para hacer crecer las células tambiénevita las preguntas sobre la estabilidad a largo plazo que se encuentran cuando se desarrollan células similares a beta mediante la modificación de células madre u otros tipos de células, señala.
En general, la identificación de factores de crecimiento que circulan naturalmente en la sangre ofrece ventajas potencialmente importantes para la construcción de células beta saludables, dice, "y esperamos avanzar rápidamente con el trabajo para traducir esta investigación hacia el uso clínico".
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Materiales proporcionado por Centro de Diabetes Joslin . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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