Está bien establecido que las personas con fibrosis quística FQ tienen dos copias defectuosas del gen CFTR, pero continúa el debate sobre la cuestión de si ciertos síntomas de la enfermedad de las vías respiratorias son causados por la mutación o si el defecto genético precede, perono conduce directamente a algunos de los peores síntomas que enfrentan los pacientes.
Carla Ribeiro, PhD, profesora asociada de medicina, y sus colegas del Instituto Marsico Lung Institute / Centro de Investigación de Fibrosis Quística de UNC entran en este último campo. Un artículo de este grupo, publicado en el American Journal of Critical Care Medicine, sugiere nuevosobjetivos para la terapia y refuerza aún más el caso de inflamación como una respuesta adquirida no relacionada con la mutación genética CFTR.
"Al estudiar los macrófagos alveolares, que proporcionan a nuestras vías respiratorias una defensa crucial contra los patógenos, podemos comprender mejor la imagen más amplia de los síntomas de la FQ y continuar el progreso hacia un tratamiento dirigido para los pacientes", dijo Ribeiro.
Los macrófagos alveolares son la primera línea de defensa del cuerpo, y en las personas sanas estas células trabajan para eliminar los patógenos inhalados de las vías respiratorias. Pero, como en los pacientes con FQ, la deshidratación de las vías respiratorias conduce a la obstrucción del moco y a la infección bacteriana persistente, la respuesta aumentada de los macrófagosa tales patógenos provoca un "efecto de bola de nieve", que resulta en hiperinflamación, sobreproducción de moco e infección crónica.
Ribeiro y sus colegas Bob Lubamba, PhD, especialista en investigación Lisa Jones, Wanda O'Neal, PhD y Richard Boucher, MD, demostraron que los macrófagos alveolares con FQ son contribuyentes clave a la inflamación de las vías respiratorias con FQ y que el exceso de una proteínallamada XBP-1 en estas células media su efecto inflamatorio. Ribeiro dijo que ha centrado gran parte de su trabajo en los últimos años en tratar de comprender el papel de esta proteína en la enfermedad de las vías respiratorias con FQ.
Para llevar a cabo la investigación, recolectaron macrófagos alveolares de pulmones con FQ humanos y pulmones sanos y mostraron que los macrófagos alveolares con FQ exhiben una mayor respuesta inflamatoria basal en comparación con los macrófagos sanos. Cuando se estimulan con factores presentes en las vías respiratorias con FQ, ambos conjuntos de macrófagos responden- pero la respuesta inflamatoria de los macrófagos con FQ fue mayor. Y, en ambos conjuntos de células, la respuesta inflamatoria se acopló a la activación de XBP-1, pero la activación fue mayor en los macrófagos con FQ.
Luego sobreexpresaron la proteína XBP-1 activada en los macrófagos normales y reprodujeron el fenotipo hiperinflamatorio encontrado en los macrófagos con FQ. En contraste, la disminución de los niveles de XBP-1 redujo la respuesta inflamatoria. Estos hallazgos llevaron a los investigadores a suponer quela vía XBP-1 estuvo implicada en la respuesta hiperinflamatoria de los macrófagos alveolares con FQ. Debido a que la inhibición de la función CFTR no provocó una respuesta similar a la CF en los macrófagos cosechados de pulmones sanos, la investigación indicó que esta respuesta inmune particular no era directamentedebido a la mutación CFTR pero, en cambio, se adquirió.
"Nuestro trabajo ha demostrado que el macrófago alveolar juega un papel clave en la patogénesis de la inflamación de la vía aérea CF", dijo Ribeiro. "Y que la activación de XBP-1 media la secreción de factores inflamatorios por los macrófagos alveolares. Todo esto está ayudando aHaga un caso más sólido de por qué esta vía puede ser un objetivo importante para la terapia ".
Ribeiro agregó que este trabajo podría tener implicaciones en las enfermedades de las vías respiratorias más allá de la FQ, incluida la EPOC y el asma.
En un editorial publicado junto con el artículo, se pronosticó el posible impacto terapéutico :
"Las intervenciones dirigidas a XBP-1 u otras moléculas asociadas con el mantenimiento del fenotipo proinflamatorio en el pulmón CF, en combinación con antimicrobianos y moduladores CFTR, pueden proporcionar una mejor resolución de la infección y la inflamación"
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Sistema de atención médica de la Universidad de Carolina del Norte . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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