El cáncer es causado por el crecimiento de una célula anormal que alberga mutaciones de ADN, "errores de copia" que ocurren durante el proceso de replicación del ADN. Si estos errores ocurren con bastante regularidad sin tener ningún efecto dañino en el organismo, algunos de ellos afectanParte específica del genoma y causa la proliferación de la célula mutante, que luego invade el organismo. Hace unos años, los científicos identificaron un importante mutágeno que se encuentra en nuestras propias células: APOBEC, una proteína que generalmente funciona como agente protector contra virusEn la actualidad, un equipo de científicos suizos y rusos dirigido por Sergey Nikolaev, genetista de la Universidad de Ginebra UNIGE, Suiza, ha descifrado cómo APOBEC aprovecha una debilidad en nuestro proceso de replicación del ADN para inducir mutaciones en nuestro genoma.
APOBEC es una proteína celular intrínseca útil, pero peligrosa. Principalmente destinada a combatir virus, solo tiene el poder de modificar el ADN monocatenario; el ADN viral es frecuentemente monocatenario. Por lo tanto, nuestro ADN humano bicatenario no deberíaPero los investigadores han observado que las mutaciones inducidas por APOBEC se pueden encontrar en muchas células tumorales, en todo el genoma. ¿Cómo puede APOBEC, que puede afectar solo el ADN monocatenario, ser la causa de tantos cánceres en los seres humanos?Los científicos ya han aportado la evidencia de que aproximadamente el 20% de las mutaciones APOBEC se originan a partir de una anormalidad en el ADN, llamada "rupturas bicatenarias" que deja, por un período de tiempo, una parte del ADN en un estado monocatenario.En este momento particular que APOBEC apunta a causar mutaciones múltiples, pero si este mecanismo representa el 20% de las mutaciones relacionadas con APOBEC, es el mecanismo que rige el 80% restante que los científicos de UNIGE y sus colegas en Moscú pudieron eliminar.entender
La maquinaria de replicación de ADN
Durante el proceso de división celular, el ADN debe ser replicado de acuerdo con un proceso y tiempo precisos para producir dos copias idénticas del ADN original. La replicación comienza en una ubicación específica. La separación de las dos cadenas originales y la síntesis de la nuevalas unidades resultan en una bifurcación de replicación: las nuevas hebras se reconstruyen a medida que la bifurcación se mueve a lo largo del cromosoma. Durante la replicación del ADN, las dos hebras se replican por diferentes mecanismos que dependen de la dirección de la bifurcación de replicación. Si una de las dos hebras esconstruido de inmediato, el segundo no puede reconstruirse tan rápidamente. Como resultado, un filamento, el "filamento principal", nunca existe como ADN monocatenario, mientras que el otro, el "filamento rezagado", permanece monocatenario paraalgún tiempo.
"Como sabíamos que APOBEC solo puede mutar el ADN monocatenario, necesitábamos identificar en qué dirección iba la bifurcación de replicación para identificar las regiones de ADN que permanecen monocatenarias durante un período de tiempo más largo", explica Sergey Nikolaev.Por primera vez, logramos hacerlo en células humanas. Pudimos identificar la dirección de la bifurcación de replicación para aproximadamente el 20% del genoma, y encontramos el doble de mutaciones en la cadena rezagada, en comparación con la cadena principal."Con este descubrimiento, los científicos aportaron la evidencia de que APOBEC, de manera oportunista, aprovecha el momento en que el filamento rezagado permanece solo, por lo tanto más débil".
Mutaciones que afectan nuestros genes más importantes
El programa de replicación del ADN es muy conservador: comienza en un punto de origen bien definido. Nuestros genes más importantes y bien protegidos se replican temprano, mientras que algunos genes menos importantes se replican más adelante. Por lo general, la tasa de mutación es tres vecesmás alto en las regiones del genoma que se replican en una etapa posterior.
"Nos sorprendió mucho observar que, en los cánceres APOBEC, la tasa de mutación se distribuye por igual en todas las regiones. Cuando APOBEC está involucrado, las mutaciones ocurren temprano durante la replicación y afectan genes importantes. Estas mutaciones tienden, por lo tanto, a ser másnocivo que otro tipo de mutaciones, explica Vladimir Seplyarskiy de la Academia de Ciencias de Rusia y primer autor de este estudio. Todavía no sabemos por qué, pero APOBEC parece actuar como un marcador de un defecto en el mecanismo de replicación en las células afectadas,abriendo la puerta a un mutágeno oportunista. De hecho, las regiones del genoma que se replican temprano no deberían permanecer en un estado monocatenario el tiempo suficiente para que APOBEC actúe. Esto significa que algo va mal incluso antes de que APOBEC aparezca en escena ".continúe su investigación para comprender mejor cómo las células tumorales replican su ADN de manera diferente a las células sanas.
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Materiales proporcionados por Universidad de Ginebra . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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