La acumulación de mutaciones en el genoma humano está en el origen de los cánceres, así como en el desarrollo de resistencia a los tratamientos. Los genes Cyclin E y Myc son activos en el control de la división celular. Cuando están mutados, por ejemplo enComo respuesta a un carcinógeno, estos genes inducen a las células a comenzar a replicar su ADN prematuramente durante el ciclo celular. Esta división celular anormal hace que se desarrolle un tumor. ¿Por qué es así? Biólogos de la Universidad de Ginebra UNIGE, Suiza, demuestran queLa entrada precoz del genoma en la fase de replicación conduce a colisiones moleculares en el ADN e induce nuevas mutaciones. Estos resultados, publicados en la revista Naturaleza , podría usarse para desarrollar nuevos enfoques terapéuticos.
Cuando una célula se divide en dos células hijas, debe replicar todo su genoma y transcribir parte de él para producir nuevas proteínas. La división celular está notablemente regulada por genes específicos, incluidos los protooncogenes Cyclin E y Myc. Su sobreexpresión o mutaciónen oncogenes, después de la exposición de las células a un carcinógeno, por ejemplo, conduce a una proliferación incontrolada de células y promueve la formación de cáncer. "Queríamos entender por qué se acumulan numerosas mutaciones en las células con oncogenes activados", explica Thanos Halazonetis, profesor del Departamentode Biología Molecular de la Facultad de Ciencias UNIGE.
La replicación debe comenzar entre dos genes
Para replicar todo su ADN, es decir, casi 6.400 millones de pares de nucleótidos en solo unas pocas horas, la célula organiza la preparación de este proceso en miles de sitios en cada cromosoma simultáneamente. La posición y el espaciado de estos sitios, llamados 'orígenes de replicación', deben controlarse para garantizar que la replicación se realice de manera eficiente y sin problemas.
Los investigadores de UNIGE han desarrollado un método para identificar los orígenes de la replicación en todos los cromosomas. Consiste en aislar y secuenciar el ADN recién sintetizado de las células que acaban de entrar en la fase de replicación, para mapear en el genoma los sitios donde se replicanha comenzado. Este método, desarrollado específicamente para células humanas, ofrece altos grados de sensibilidad y resolución.
"Inicialmente, la célula identifica todos los posibles orígenes de replicación con un marcador molecular. Hemos descubierto que en las células normales, los orígenes de replicación aberrantes se eliminan posteriormente. Este es el caso de los que se encuentran dentro de un gen, mientras que deberían serfuera de los genes para que se conserve el mensaje integral de cada gen ", explica Morgane Macheret, investigadora del Departamento de Biología Molecular de la UNIGE y primer autor del artículo.
cuando las celdas saltan pasos
La activación de los oncogenes Cyclin E o Myc, por otro lado, induce a las células a comenzar la replicación de su ADN prematuramente, sin haber tenido tiempo de eliminar todos los orígenes de replicación presentes en los genes ". Las máquinas de replicación y transcripción sonpor lo tanto, se activa simultáneamente en genes que tienen un origen de replicación, lo que causa conflictos. Nuestros análisis muestran que estos conflictos inducen descomposiciones de ADN, reordenamientos cromosómicos y, por lo tanto, mutaciones ", dice Thanos Halazonetis.
¿Estos resultados explican la inestabilidad genómica presente en diferentes tipos de cánceres? Para responder a esta pregunta, los biólogos han estudiado una serie de más de 500,000 reordenamientos cromosómicos ya caracterizados en una amplia gama de tumores ". Observamos queestos defectos cromosómicos son particularmente comunes en las zonas de conflicto que describimos. Esperamos que el descubrimiento del mecanismo que explique parcial o totalmente la génesis de esta inestabilidad genómica eventualmente conduzca al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas ", concluye Morgane Macheret.
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Materiales proporcionado por Universidad de Ginebra . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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