Al analizar los detalles moleculares de cómo las cepas de gripe resistentes a los medicamentos creadas artificialmente logran sobrevivir al tratamiento, los científicos del Hospital de Investigación Infantil St. Jude han desarrollado ideas para guiar el desarrollo de nuevos y poderosos medicamentos contra la influenza. Estos compuestos se enfocarán en una enzima viral críticaa la proliferación del virus en el cuerpo.
Los investigadores publicaron sus hallazgos en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias PNAS . Fueron dirigidos por Richard Webby, Ph.D., miembro del Departamento de Enfermedades Infecciosas de St. Jude, y Stephen White, D. Phil, presidente del Departamento de Biología Estructural de St. Jude.
El desarrollo de nuevos medicamentos contra la influenza es crítico porque son las únicas armas que pueden combatir inicialmente un brote de nuevas cepas de gripe.
"Puede llevar seis meses o más desde la identificación de una nueva cepa hasta tener una vacuna específica para esa cepa", dijo Webby. "Además, incluso una vacuna contra la gripe estacional puede tener una efectividad del 50 al 75 por ciento".Tal brecha en la efectividad puede surgir porque pueden aparecer nuevas cepas después de que los epidemiólogos de la gripe hayan decidido qué cepas del virus deben apuntar con la vacuna para una temporada de gripe dada.
También se necesitan nuevos medicamentos contra la gripe porque los medicamentos existentes apuntan a objetivos en el virus que podrían cambiar o ya lo han hecho, creando formas resistentes de virus.
En sus estudios, los investigadores exploraron cómo una clase muy prometedora de medicamentos contra la influenza se dirige a un poco de maquinaria viral, llamada endonucleasa, esencial para que el virus se replique. La endonucleasa ayuda a "disfrazar" el material genético viral para engañar a los infectadoscélula para generar nuevos virus.
Los investigadores analizaron cómo un prototipo de medicamento contra la gripe llamado L-742,001 se conecta a la región funcional crítica de la endonucleasa, llamada sitio activo, para bloquear su función. Los investigadores eligieron el L-742,001 porque es una molécula desgarbada que se une ael sitio activo en muchos lugares. Por lo tanto, los investigadores podrían explorar muchas vías para la resistencia, estudiando cómo el virus podría mutar para alterar el sitio activo en diferentes lugares.
En sus primeros experimentos, los investigadores obtuvieron buenas noticias. Los científicos descubrieron que el virus no podía desarrollar resistencia a L-742,001 cuando los investigadores expusieron sucesivas generaciones del virus al medicamento, como podría suceder en el uso clínico del medicamento..
"Este hallazgo es una señal alentadora de que en condiciones naturales el virus puede no volverse fácilmente resistente a esta clase de medicamento", dijo Webby.
Incapaces de inducir que el virus de la gripe se vuelva naturalmente resistente a los medicamentos, los investigadores recurrieron a la creación de cepas artificialmente resistentes. Los investigadores produjeron virus con mutaciones en toda la proteína endonucleasa y seleccionaron cepas virales mutadas que podrían sobrevivir a la embestida del medicamento. Luego, Stephen White, D. Phil y sus colegas analizaron la estructura de esas mutaciones.
Ese análisis estructural de las mutaciones resistentes estableció que medicamentos como L-742,001 en realidad se dirigieron al sitio activo de endonucleasa.
"Introdujimos mutaciones en toda la molécula, pero solo aquellas en el sitio activo produjeron resistencia", dijo White.
Más específicamente, los estudios de mutación identificaron regiones del sitio activo que el virus podría mutar potencialmente para desarrollar resistencia a la clase de drogas L-742,001. Esta información ayudará a guiar al coautor correspondiente Thomas Webb, Ph.D., deSRI International, que ha estado liderando la síntesis de nuevas moléculas de medicamentos que no se conectan a tales regiones, para evitar tal resistencia potencial. White dijo que ya se han logrado avances en la mejora de los candidatos a medicamentos contra la influenza.
"Ya tenemos moléculas que se unen al sitio activo mucho, mucho mejor que L-742,001, y se mantienen alejadas de uno de los bolsillos que podrían desarrollar resistencia", dijo White. "Y estos hallazgos nos dan más información sobre el diseño de medicamentosque evitan esa región "
Los investigadores emitieron una advertencia: aunque el virus de la gripe expuesto al medicamento no desarrolló resistencia de forma natural, podría desarrollar resistencia bajo la "presión del medicamento" continua.
"Por ejemplo", dijo Webby, "el virus podría desarrollar y mantener la resistencia en el contexto de una familia en la que varias personas están usando ese medicamento". Sin embargo, agregó: "Nuestro estudio sugiere que estos mutantes resistentes probablemente puedan"No compiten con los virus naturales, pero al mantener la presión del fármaco tienen la ventaja ".
White dijo que la investigación de medicamentos antivirales en general podría beneficiarse del enfoque de St. Jude para generar mutantes resistentes artificialmente y analizar su estructura.
"Ciertamente es bastante importante que los investigadores realicen los experimentos estándar de exponer un virus a medicamentos para ver si se desarrolla resistencia", dijo White. "Pero esta técnica de generar mutantes agrega una nueva dimensión importante que permite a los investigadores confirmar los objetivos de los antiviralesy para investigar más a fondo la naturaleza de la resistencia potencial "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Hospital de investigación infantil St. Jude . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :