En una hazaña histórica de síntesis química, los científicos del Instituto de Investigación Scripps TSRI han desarrollado un proceso de 19 pasos para fabricar el forbol compuesto natural en el laboratorio, en cantidades que son útiles para la investigación farmacéutica.
Phorbol ha sido considerado durante mucho tiempo una especie de "Santo Grial" para los químicos sintéticos, debido a la dificultad inherente de ensamblar su estructura grande y compleja y su valor potencial como base para terapias. Compuestos relacionados con Phorbol extraídos de árboles y arbustoscomo la planta de aceite de croton Croton tiglium se conocen como tiglianos y tienen una potente actividad biológica.Han sido utilizados por las sociedades tradicionales para aplicaciones que van desde venenos de flecha y purgantes hasta pomadas contra el cáncer de piel.
Aunque el forbol y algunos otros tiglianos se pueden obtener de manera confiable en grandes cantidades a partir de material vegetal, la mayoría de los compuestos de esta familia han sido esencialmente imposibles de obtener de cualquier manera. El logro de los científicos de TSRI, publicado en Naturaleza el 23 de marzo de 2016, permite a los investigadores farmacéuticos por primera vez hacer tales tiglianos en el laboratorio y evaluarlos para su posible desarrollo en medicamentos.
"Hace diez años, se pensaba que los químicos sintéticos no tenían posibilidades de fabricar estos compuestos en cantidades útiles", dijo el investigador principal Phil S. Baran, el presidente de Darlene Shiley en Química en TSRI.
átomos de oxígeno como código de barras
Otros laboratorios han logrado sintetizar phorbol anteriormente, pero a través de rutas muy onerosas y de bajo rendimiento, que requieren entre 40 y 52 pasos y entregan la versión inútil, imagen de espejo estructural de phorbol mezclado con la forma deseada. Estas rutas sintéticas existentestampoco puede modificarse fácilmente para generar análogos de forbol otras moléculas estructuralmente similares. Los investigadores farmacéuticos rara vez persiguen el desarrollo de un compuesto prometedor si no tienen forma de buscar mejores versiones.
Las propiedades que hacen que el forbol sea tan difícil de sintetizar, su gran estructura principal de 20 carbonos y sus seis átomos de oxígeno reactivos, son esencialmente las mismas que subyacen a su potencia biológica y promesa terapéutica. Forbol y otros tiglianos interactúan con la claveLas vías de señalización en las células humanas y sus patrones de átomos de oxígeno son, en principio, "sintonizables" para optimizarlos para un efecto particular.
"Nos gusta pensar que los átomos de oxígeno que adornan estas moléculas forman una especie de código de barras", dijo Baran. "Su disposición precisa determina en gran medida la función de la molécula, por lo que es muy importante poder hacer moléculas con la disposición deseada"."
imitando la naturaleza
Una clave para la nueva síntesis fue un cambio de estrategia relativamente simple, que Baran y sus colegas demostraron por primera vez en un estudio publicado en 2009, también en Naturaleza . Los objetivos entonces eran eudesmanes, compuestos que, como los tiglianos, pertenecen a la gran clase de productos químicos conocidos como terpenos. El enfoque de "síntesis de terpenos en dos fases" de Baran implicaba imitar ampliamente la estrategia antigua y flexible de la naturaleza al construir primero la columna vertebral de carbono,luego agregando los átomos de oxígeno.
"La naturaleza produce miles de estos terpenos en las células vegetales y animales, y dentro de una familia como los eudesmanes o los forbol, los compuestos no difieren mucho en su esqueleto de carbono: son como el mismo automóvil pero con un trabajo de pintura diferentey diferentes ruedas cada vez ", dijo Baran.
Después del éxito con eudesmanes, Baran y sus colegas usaron el nuevo enfoque nuevamente para encontrar una ruta corta para sintetizar ingenol, jefe de una familia de terpenos más complejos llamados ingenanos. Esa hazaña se informó en ciencia en 2013. Un ingenane cuya síntesis fue posible gracias a la nueva ruta se está convirtiendo en un medicamento, y parece tener mejores propiedades que un ingenane derivado de plantas que ahora se usa para tratar lesiones cutáneas precancerosas.
LEO Pharmaceuticals, con sede en Dinamarca, para la cual Baran hizo el trabajo ingenane, más tarde le pidió ayuda con respecto a un objetivo aún más difícil: el forbol y los tiglianos. La compañía había identificado un tigliane derivado de plantas como un prometedor tratamiento para el cáncer de piel, pero habíano hay forma de generar análogos mejorados.
Pensando diferente
Durante 10 meses, Baran y su equipo, incluido el investigador asociado Shuhei Kawamura, el primer autor del nuevo estudio, utilizaron su estrategia de dos fases, carbonos y luego oxígenos para idear la ruta de 19 pasos hacia el forbol.
La mayor dificultad implicó la apertura de una gran parte de la estructura intermedia y la instalación de dos grupos separados que contienen oxígeno en un extremo de la molécula, un desafío notorio para los posibles sintetizadores de forbol.
"Si esa reacción no funcionó, no podríamos hacer la molécula", dijo Kawamura.
La solución presenta un paso clave en el que ocurren 13 reacciones diferentes en el mismo matraz antes de producir el producto intermedio deseado. "Esa transformación es el equivalente químico de un espectáculo del Cirque du Soleil", dijo Baran.
Como fue el caso de ingenol y los ingenanos, la nueva ruta se puede modificar fácilmente para generar tiglianos previamente imposibles de obtener, en cantidades suficientes para las investigaciones iniciales de laboratorio. Si es necesario, LEO Pharma podría ampliar el proceso para generar suficiente para pruebas preclínicas ende hecho, la nueva ruta comienza efectivamente con uno de los productos intermedios en la ruta ingenol, que la compañía ahora puede suministrar en cantidades relativamente grandes.
Baran enfatizó que la nueva ruta sintética hacia el forbol no requería la invención de ninguna reacción novedosa; todas las reacciones utilizadas se habían descrito previamente en la literatura química antes de 1980. "Todo el camino fue habilitado con solo pensar de manera diferente sobre elestrategia general ", dijo.
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Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Scripps . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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