Es una hazaña en tres décadas: los químicos de la Universidad de Harvard han logrado lo que un nuevo artículo llama un "hito en el descubrimiento de fármacos" con la síntesis total de halicondrina. Conocido por ser un potente agente anticancerígeno en estudios con ratones, y encontrónaturalmente en esponjas marinas, aunque solo en cantidades minúsculas, la clase de molécula de halicondrina es tan diabólicamente compleja que nunca se había sintetizado en una escala significativa en el laboratorio.
Investigadores dirigidos por Yoshito Kishi, Profesor de Química Morris Loeb, emérito , en el Departamento de Química y Biología Química de Harvard, ahora han sintetizado cantidades suficientes de E7130, un candidato a fármaco de la clase de halicondrina, para permitir por primera vez estudios rigurosos de su actividad biológica, propiedades farmacológicas y eficacia, todo realizado encolaboración con investigadores de la compañía farmacéutica japonesa Eisai.
La molécula ha experimentado un desarrollo inusualmente rápido y ya se está probando en un ensayo clínico de fase I en Japón, bajo una licencia de la Oficina de Desarrollo Tecnológico OTD de Harvard para Eisai. La compañía espera comenzar un segundo ensayo clínico en los Estados UnidosEstados a su debido tiempo.
Los resultados del Laboratorio Kishi, llevados a la finalización a través de una intensa colaboración de investigación de tres años con Eisai, se publican hoy en Informes científicos , una revista Nature de acceso abierto. El artículo informa la síntesis total de la potente molécula de halicondrina E7130 - 11,5 gramos de la misma, con un 99,81% de pureza - y caracteriza su modo de acción. En estudios preclínicos, el equipo de investigaciónlo ha identificado no solo como un inhibidor de la dinámica de los microtúbulos, como se reconoció anteriormente, sino también como un agente novedoso para atacar el microambiente tumoral.
"Pasamos décadas en investigación básica e hicimos un progreso muy dramático", dice Kishi, cuyo laboratorio, desde 1978, recibió un apoyo significativo y sostenido del Instituto Nacional del Cáncer NCI de los Institutos Nacionales de Salud para estudiar la síntesis deproductos naturales.
La estructura de la molécula E7130 completa derivada de la síntesis total es particularmente difícil de replicar porque tiene 31 centros quirales, puntos asimétricos que deben estar correctamente orientados. En otras palabras, hay aproximadamente 4 mil millones de formas de equivocarse.
Cuando el producto natural fue identificado por primera vez hace 33 años por investigadores japoneses, despertó un interés inmediato. "En ese momento, se dieron cuenta de que las halicondrinas se veían extremadamente potentes", recuerda Takashi Owa, PhD, Director de Creación de Medicamentos y Director de Descubrimiento deEl grupo empresarial de oncología de Eisai y coautor del artículo. Con el tiempo, los investigadores del NCI que probaron pequeñas cantidades reconocieron que estaba afectando la formación de microtúbulos, que son esenciales para la división celular ". Debido a la estructura única del producto natural"mucha gente estaba interesada en el modo de acción y los investigadores querían hacer un estudio clínico", explica Owa, "pero la falta de suministro de medicamentos les impidió hacerlo. Así que han pasado 30 años, muy desafortunadamente, pero el Prof.Kishi es pionero en este campo "
A lo largo de los años, el Kishi Lab avanzó métodos de síntesis convergente, que permite ensamblar moléculas complejas a partir de subunidades, en lugar de construirlas linealmente. Otra innovación, ahora conocida como la reacción Nozaki-Hiyama-Kishi, protegió los grupos funcionales altamente reactivosmientras se ensamblaban. Y en 1992, Kishi y sus colegas lograron la primera síntesis total de una molécula de halicondrina halicondrina B. El proceso requirió una secuencia de más de 100 reacciones químicas y produjo un rendimiento general inferior al 1%.Sin embargo, un gran logro, y una versión simplificada de esa molécula, la eribulina, se convirtió en un medicamento para tratar el cáncer de mama metastásico y el liposarcoma, ahora comercializado por Eisai. Desde entonces, el laboratorio de Kishi se ha dedicado a la investigación básica sobre síntesis orgánica, incluido el descubrimiento ydesarrollo de nuevas reacciones utilizables en una etapa tardía de síntesis.
"En 1992, era impensable sintetizar una cantidad en gramos de una halicondrina", dice Kishi, "pero hace tres años lo propusimos a Eisai. La síntesis orgánica ha avanzado a ese nivel, incluso con una complejidad molecular que era intocable por varioshace años. Estamos encantados de ver que nuestros descubrimientos químicos básicos han hecho posible sintetizar este compuesto a gran escala ".
"Es un logro realmente sin precedentes de síntesis total, uno especial", dice Owa. "Nadie ha podido producir halicondrinas en una escala de 10 gramos, un miligramo, eso es todo. Han completado una síntesis total notable, lo que nos permite iniciar un ensayo clínico de E7130 ".
El equipo Informes científicos el trabajo describe los resultados de estudios realizados in vitro e in vivo, en modelos animales, que arrojan luz sobre el complejo modo de acción de la molécula. El equipo demostró que E7130 puede aumentar las células endoteliales CD31 positivas intratumorales y reducir el alfa-SMA positivofibroblastos asociados al cáncer, componentes del microambiente tumoral que pueden estar involucrados en la transformación a malignidad.
"La experiencia del profesor Kishi nos brindó una oportunidad tan emocionante y única para probar la molécula en nuestros sistemas", dice Owa. "Nunca he experimentado este tipo de colaboración muy eficiente, rápida y exitosa. Solo una colaboración de tres añosllevó esto desde la etapa de descubrimiento hasta el desarrollo clínico de una molécula tan compleja, que tiene un mecanismo y un modo de acción muy únicos. Para mí, este es un tipo de historial en el desarrollo de fármacos ".
"La colaboración entre científicos de Eisai y Harvard es un ejemplo de que la academia y la industria trabajan juntas con éxito para acelerar el desarrollo de una nueva clase de terapéutica que pueda abordar importantes necesidades médicas no satisfechas", dice Vivian Berlin, Directora Gerente de Alianzas Estratégicas enOTD de Harvard: "El espíritu de colaboración y la transparencia de la relación contribuyeron enormemente al éxito del proyecto".
"Sin OTD", agrega Owa, "esta colaboración nunca podría haber ocurrido. OTD de Harvard ha sido un núcleo para tender un puente entre la industria y los investigadores de Harvard, y para facilitar las discusiones sobre cómo construir una relación ganar-ganar".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Harvard . Original escrito por Caroline Perry. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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