En un par de estudios relacionados, los químicos del campus de Florida del Instituto de Investigación Scripps TSRI han identificado y diseñado docenas de "ojivas nucleares" moleculares que no solo pueden detectar un biomarcador clave de cáncer, sino que también podrían convertirse en unnueva clase potente de candidatos a fármacos para una variedad de enfermedades.
Varias de estas moléculas ya están "ocultas" en medicamentos aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos FDA, lo que aumenta la posibilidad de que estos productos farmacéuticos ampliamente utilizados se vuelvan aún más efectivos utilizando inhibidores covalentes o "ojivas nucleares más potentes / selectivas""
Los estudios, que se publicaron recientemente en las revistas Ciencia química y Comunicación química , fueron dirigidos por la profesora asociada de TSRI Kate Carroll.
Las moléculas en cuestión se conocen como "nucleófilos" literalmente, amantes de los núcleos, que comparten sus electrones con los "electrófilos" literalmente, amantes de los electrones y sirven como sus parejas de baile atómico. Este intercambio de electrones crea una interacción conocida comoun enlace covalente, que algunos consideran la base fundamental de la reactividad química.
Los electrófilos han estado disponibles para la comunidad científica durante décadas para usarlos como herramientas para probar los niveles de ácido cisteín sulfénico, un marcador para el cáncer y otras enfermedades y para instalarlos como "ojivas nucleares" o modificadores covalentes en medicamentos que se dirigen a niveles altosde ácido sulfénico en las células.
La desventaja de los electrófilos es que compiten con altas concentraciones de nucleófilos fuera del objetivo en la célula, como el glutatión. Además, esta clase de inhibidores covalentes se dirige indiscriminadamente a la proteína en las células sanas y enfermas ". Para contrarrestar este efecto,nuestro enfoque complementario usaría 'ojivas nucleófilas' unidas a un andamio de unión que apuntaría al ácido sulfénico en proteínas terapéuticamente importantes en células no saludables bajo estrés oxidativo ", dijo Carroll.
Para producir una biblioteca de nucleófilos "de diseño" con una reactividad mucho mayor, Carroll y su colega, Vinayak Gupta, investigadora principal asociada, desarrollaron una pantalla única. Hasta ahora, algunos de los nucleófilos que identificaron poseen más de 200 veces el estándar actual parasondas de ácido sulfénico.
"Ahora tenemos alrededor de 150 de estas 'cabezas nucleares' en nuestra biblioteca", dijo Carroll.
Si bien el mayor interés en la comunidad científica se ha centrado en los electrófilos, el equipo de TSRI también examinó grupos funcionales nucleófilos no identificados previamente, como los del tofacitinib XELJANZ® del medicamento para la artritis reumatoide Pfizer.
"Los nucleófilos que identificamos en este estudio representan la primera estrategia covalente para atacar el ácido sulfénico que debería ser altamente habilitante para la comunidad de descubrimiento de fármacos", dijo Gupta. "Además, nuestros hallazgos de que tofacitinib reacciona de manera robusta con ácido sulfénico muestra que las ojivas""u otros grupos funcionales en estos medicamentos pueden tener mecanismos de acción nuevos o alternativos"
Carroll agregó, "Tofacitinib puede tener múltiples modos de acción que incluyen un nucleófilo dirigido al ácido cisteín sulfénico en el sitio activo de las quinasas JAK. Si el nucleófilo contribuye positivamente al resultado terapéutico, podría ser posible optimizar esa propiedad química y hacer quedroga más efectiva "
Carroll dice que descubre más casos de nucleófilos "ocultos a la vista" todos los días, sugiriendo que los nucleófilos pueden, de hecho, ser actores centrales no reconocidos en estas reacciones.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por El Instituto de Investigación Scripps . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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