Los interruptores genéticos recientemente descubiertos que aumentan la vida útil y aumentan la aptitud física en los gusanos también están vinculados a una mayor vida útil en los mamíferos, lo que ofrece la esperanza de que los medicamentos que activan estos interruptores puedan mejorar la función metabólica humana y aumentar la longevidad
Estos llamados interruptores epigenéticos, descubiertos por científicos de la Universidad de California, Berkeley, y la École Polytechnique Fédérale de Lausanne en Suiza, son enzimas que aumentan después de un estrés leve durante el desarrollo temprano y continúan afectando la expresión de genesa lo largo de la vida del animal.
Cuando los investigadores observaron las cepas de ratones endogámicos que tienen una esperanza de vida radicalmente diferente, aquellos con la esperanza de vida más larga tenían una expresión significativamente mayor de estas enzimas que los ratones de vida corta.
"Dos de las enzimas que descubrimos están altamente, altamente correlacionadas con la esperanza de vida; es la mayor correlación genética que se haya encontrado para la vida útil en ratones, y ambas son variantes naturales", dijo Andrew Dillin, UC Berkeleyprofesor de biología molecular y celular. "Según lo que vemos en los gusanos, aumentar estas enzimas podría reprogramar su metabolismo para crear una mejor salud, con un posible efecto secundario de alterar la esperanza de vida".
Estos son los primeros modificadores epigenéticos que se sabe que afectan la función metabólica y la longevidad, aunque se sabe que otros afectan el metabolismo o la esperanza de vida.
Los descubrimientos se informarán en dos artículos que aparecerán en la edición del 19 de mayo de la revista Celda . Ambos están disponibles en línea. Dillin y Johan Auwerx en la EPFL lideraron un equipo internacional que publica un artículo, mientras que Dillin y sus colegas de UC Berkeley, incluida Barbara Meyer, profesora de biología molecular y celular, fueron los autores del segundo.
El hambre conduce a una vida útil más larga
Durante décadas, los investigadores han encontrado correlaciones entre la disponibilidad de nutrientes durante el desarrollo temprano y la salud y el metabolismo de los adultos. Los cambios breves en la energía disponible para la célula, causados por la restricción de la dieta, por ejemplo, parecen remodelar la fisiología animal en los años venideros, incluso afectando la esperanza de vida.
"¿Qué sucede si la cantidad de nutrientes que consume un bebé determina si se convirtió en diabético u obeso cuando era adulto?", Dijo Dillin, quien también es codirector del Centro Glenn para la Investigación del Envejecimiento, un programa conjunto de UC Berkeley / UC San Francisco"¿Qué pasaría si el estado metabólico de un niño afectara cuánto tiempo vivió o si desarrollaría una enfermedad neurodegenerativa?"
Estas observaciones llevaron a la idea de que reducir la producción de energía celular podría retrasar el proceso de envejecimiento y hacer que los organismos vivan más tiempo.
Curiosamente, estas restricciones de energía tuvieron que ocurrir durante una ventana específica de desarrollo para afectar el proceso de envejecimiento, lo que sugiere la existencia de un cambio metabólico crítico que podría remodelar las funciones celulares a lo largo de toda la vida del organismo. Los mecanismos de cómo estosSin embargo, los cambios se percibieron y se perpetuaron, sin embargo, siguieron siendo esquivos, aunque los investigadores han centrado su búsqueda en la fábrica de energía de la célula, las mitocondrias.
Se ha informado que las mitocondrias que funcionan mal son una causa o una consecuencia de casi todas las enfermedades humanas de inicio en la edad, dijo Dillin, incluidas la enfermedad de Alzheimer y Parkinson, enfermedades cardíacas, diabetes tipo 2 y cáncer. Cuando la función mitocondrial se apaga durante un período específicoDurante el período de desarrollo en los organismos modelo, los animales viven más tiempo. Estos cambios metabólicos transitorios parecen capaces de reestructurar la forma en que nuestras células leen nuestro ADN, interrumpiendo el uso de algunos genes y amplificando la expresión de otros, lo que finalmente afecta la salud en la edad adulta.
En 2002, Dillin descubrió que estresar las mitocondrias durante el desarrollo casi duplicaba la vida útil del gusano. En los nuevos estudios, los investigadores comenzaron a esbozar cómo funciona esto.
Descubrieron que el estrés mitocondrial activa enzimas en el cerebro que afectan el plegamiento del ADN, exponiendo un segmento de ADN que contiene los 1,500 genes involucrados en el trabajo de las mitocondrias. Luego, un segundo conjunto de enzimas etiqueta estos genes, afectando su activación por muchoo toda la vida del animal y causar cambios permanentes en la forma en que las mitocondrias generan energía.
El interruptor del hambre del cerebro
El primer conjunto de enzimas, metilasas, en particular LIN-65, agrega grupos metilo al ADN, lo que puede silenciar a los promotores y así suprimir la expresión génica. Al abrir también los genes mitocondriales, estas metilasas preparan el escenario para lasegundo conjunto de enzimas desmetilasas, en este caso jmjd-1.2 y jmjd-3.1 para aumentar la transcripción de los genes mitocondriales. Cuando los investigadores aumentaron artificialmente la producción de desmetilasas en gusanos, todos vivieron más tiempo, un resultado idéntico al quese observa después del estrés mitocondrial.
"Al cambiar el estado epigenético, estas enzimas pueden activar y desactivar los genes", dijo Dillin.
Sin embargo, esto ocurre solo en el cerebro del gusano, en áreas que sienten hambre o saciedad.
"Estos genes se expresan en neuronas que detectan el estado nutricional del animal, y estas señales emanan hacia la periferia para cambiar el metabolismo periférico", dijo.
Cuando perfilaron enzimas en ratones de corta y larga vida, encontraron una regulación positiva de estos genes en los cerebros de los ratones de larga vida, pero no en otros tejidos o en los cerebros de los ratones de corta vida.
"Estos genes se expresan en el hipotálamo, exactamente donde, cuando comes, se generan las señales que te dicen que estás lleno. Y cuando tienes hambre, las señales en esa región te dicen que vayas a comer", dijo"Todos estos genes están involucrados en la retroalimentación periférica".
Entre los genes mitocondriales activados por estas enzimas se encuentran aquellos involucrados en la respuesta del cuerpo a las proteínas que se desarrollan, lo cual es un signo de estrés. El aumento de la actividad de las proteínas que replegan otras proteínas es otro sello distintivo de una vida más larga.
Estas observaciones sugieren que la reversión del envejecimiento por las enzimas epigenéticas también podría tener lugar en humanos.
"Parece que, si bien el estrés metabólico extremo puede conducir a problemas más adelante en la vida, el estrés leve al comienzo del desarrollo le dice al cuerpo, 'Whoa, las cosas están un poco fuera de lugar aquí, tratemos de reparar esto y hacerlomejor ". Estos interruptores epigenéticos mantienen esto por el resto de la vida del animal", dijo Dillin.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - Berkeley . Original escrito por Robert Sanders. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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