Cuando las nuevas partículas del virus del SIDA brotan de una célula infectada, una enzima llamada proteasa se activa para ayudar a que los virus maduren e infecten más células. Es por eso que los medicamentos modernos contra el SIDA controlan la enfermedad al inhibir la proteasa.
Ahora, investigadores de la Universidad de Utah encontraron una manera de convertir la proteasa en un arma de doble filo: demostraron que si retrasan la gemación de nuevas partículas del VIH, la proteasa misma destruirá el virus en lugar de ayudar a que se propague. Dicen que podríaconducir, en aproximadamente una década, a nuevos tipos de medicamentos contra el SIDA con menos efectos secundarios.
"Podríamos usar el poder de la proteasa para destruir el virus", dice el virólogo Saveez Saffarian, profesor asociado de física y astronomía en la Universidad de Utah y autor principal del estudio publicado hoy por PLOS Patógenos , una revista en línea publicada por la Biblioteca Pública de Ciencias.
Los llamados cócteles o mezclas de inhibidores de la proteasa surgieron en la década de 1990 y convirtieron el síndrome de inmunodeficiencia adquirida en una enfermedad crónica y manejable para las personas que pueden pagar los medicamentos. Pero los efectos secundarios incluyen la redistribución de grasas en el cuerpo, diarrea, náuseas, erupción cutánea, dolor de estómago, toxicidad hepática, dolor de cabeza, diabetes y fiebre.
"Tienen efectos secundarios que dañan a los pacientes", dice Mourad Bendjennat, profesor asistente de investigación de física y astronomía y primer autor del estudio. "Y el virus se vuelve resistente a los inhibidores. Por eso usan cócteles".
Bendjennat agrega que al descubrir el mecanismo molecular en el que la proteasa interactúa con el VIH, "estamos desarrollando un nuevo enfoque que creemos que puede ser muy eficaz en el tratamiento de la propagación del VIH".
Sin embargo, él y Saffarian enfatizan que la investigación es básica y que pasará una década antes de que más investigaciones desarrollen el enfoque en nuevos tratamientos contra el SIDA.
Descubriendo el papel de la proteasa en la gemación del VIH
Dentro de una célula infectada por el VIH, las nuevas partículas de virus se construyen en gran parte con una proteína llamada Gag. Las enzimas proteasas se incorporan a las nuevas partículas virales a medida que se construyen, y se cree que se activan después de que las nuevas partículas "brotan" de la infeccióncelda y luego separarse de ella.
Las partículas comienzan a brotar de la célula huésped en un recipiente en forma de saco llamado vesícula, cuyo cuello finalmente se separa de la membrana externa de la célula infectada. "Una vez que se liberan las partículas, las proteasas se activan y las partículas se transforman enVIH maduro, que es infeccioso ", dice Saffarian.
"Hay un mecanismo interno que dicta la activación de la proteasa, que no se comprende bien", agrega. "Descubrimos que si ralentizamos el proceso de gemación, la proteasa se activa mientras la partícula del VIH todavía está conectada a la membrana externade la célula huésped [infectada]. Como resultado, mastica todas las proteínas dentro de la partícula del VIH en ciernes, y esas enzimas y proteínas esenciales se filtran de nuevo a la célula huésped. La partícula continúa brotando y liberándose de la célula, peroya no es infeccioso porque no tiene las enzimas que necesita para madurar ".
El VIH en ciernes necesita ESCRT
Los científicos descubrieron que podían retrasar la gemación de las partículas del VIH fuera de las células al interferir con la forma en que interactúan con las proteínas llamadas ESCRT pronunciadas "escoltas" o "complejos de clasificación endosomal necesarios para el transporte".
Los ESCRT ayudan a pellizcar las partículas del VIH en ciernes, esencialmente cortándolas de la célula huésped infectada.
Saffarian dice que el dogma científico ha sostenido durante mucho tiempo que "alterar las interacciones del virus con las ESCRT da como resultado que las partículas del VIH en ciernes se atasquen permanentemente en la membrana de la célula huésped en lugar de liberarse". Bendjennat dice que varios estudios en los últimos años indicaron que las partículas sí lo hacen.ser liberado, arrojando algunas dudas sobre el dogma que se ha mantenido durante mucho tiempo.
La importancia del nuevo estudio "tiene que ver con el mecanismo molecular: cuando se altera la maquinaria de la ESCRT, se producen partículas similares a virus que no son infecciosas", dice. "Este estudio explica el mecanismo molecular de eso".
"Descubrimos que el VIH todavía se libera incluso cuando las interacciones ESCRT tempranas se ven comprometidas intencionalmente, sin embargo, con un retraso", dice Saffarian. "Están bloqueados por un tiempo y luego se liberan. Y al estar bloqueados por un tiempo, pierden suenzimas internas debido a la activación temprana de la proteasa y pierden su infectividad ".
Bendjennat dice que al retrasar la gemación del virus y acelerar "cuando se activa la proteasa, ahora somos capaces de usarla para hacer que los nuevos virus liberados no sean infecciosos"
Cómo se realizó la investigación
Los experimentos utilizaron células de piel humana cultivadas en cultivo de tejidos. Ya se sabía que las nuevas partículas de VIH se ensamblan de la misma manera, ya sea que la célula huésped infectada sea una célula de la piel, ciertas otras células o el glóbulo blanco de la célula T infectada por el virus.causar SIDA. Los experimentos involucraron tanto el VIH vivo como las llamadas partículas similares a virus.
Proteínas Gag mutantes de Bendjennat y Saffarian modificadas genéticamente. Una sola partícula de VIH está compuesta por unas 2000 proteínas Gag y 120 copias de proteínas conocidas como Gag-Pol, así como información genética en forma de ARN. Pol incluye proteasa, transcriptasa inversae integrasa, las proteínas que usa el VIH para replicarse.
Las proteínas Gag mutantes se diseñaron para interactuar de forma anormal con dos proteínas ESCRT diferentes, denominadas ALIX y Tsg101.
Una nueva partícula de VIH normalmente tarda cinco minutos en liberarse de una célula infectada.
Cuando los investigadores interfirieron con ALIX, la liberación se retrasó 75 minutos, reduciendo a la mitad la infectividad de la nueva partícula de virus. Cuando los científicos interfirieron con Tsg101, la liberación se retrasó 10 horas y las nuevas partículas de VIH no fueron infecciosas.
Los científicos también demostraron que la rapidez con la que una partícula de VIH se libera de una célula infectada depende de la cantidad de carga enzimática que transporta en forma de proteínas Pol. Al interferir con las proteínas ESCRT durante los experimentos de liberación de virus con partículas similares a virus hechas solo de proteína Gagpero ninguna de las enzimas Pol normales, la demora de 75 minutos se redujo a solo 20 minutos y la demora de 10 horas se redujo a solo 50 minutos.
"Cuando la carga es grande, la partícula de virus necesita más ayuda de los ESCRT para liberarse de manera oportuna", dice Saffarian.
Debido a que el VIH lleva una gran carga, depende de las ESCRT para liberarse de una célula infectada, por lo que las ESCRT son buenos objetivos para que los medicamentos retrasen la liberación y permitan que las proteasas del VIH se filtren nuevamente en la célula huésped, haciendo que las nuevas partículas del VIH no sean infecciosas, dice.
Bendjennat dice que otros investigadores ya están buscando medicamentos para bloquear las proteínas ESCRT de una manera que evite que el "cuello" de la partícula del VIH en ciernes se pellizque o se cierre, manteniéndola conectada a la célula infectada. Pero él dice lo mismoLos ESCRT son necesarios para la supervivencia celular, por lo que dichos medicamentos serían tóxicos.
En cambio, el nuevo estudio sugiere que el enfoque correcto es usar medicamentos inhibidores de ESCRT de baja potencia que retrasan la liberación del VIH en lugar de bloquearlo, haciéndolo no infeccioso con menos efectos secundarios tóxicos, agrega.
El estudio fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud. Saffarian también recibe fondos como investigador de USTAR, la iniciativa de desarrollo económico de Utah Science Technology and Research.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Utah . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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