En una era de comunicación instantánea, quizás ningún sistema de transmisión de mensajes sea menospreciado que el cuerpo humano. Subyacente a cada movimiento, cada estado de ánimo, cada vista, sonido u olor, un ejército de células especializadas llamadas neuronas transmite señales que se registran enel cerebro y nos conecta con nuestro entorno.
Las neuronas se comunican emitiendo señales compuestas de sustancias químicas llamadas neurotransmisores. Para hacer su trabajo, los neurotransmisores deben abandonar la célula, cruzar un espacio conocido como sinapsis y unirse al receptor de una neurona adyacente. Al igual que las señales largas y cortas del código Morse,Las neuronas modulan las explosiones de neurotransmisores que envían para transmitir información más compleja. Sin embargo, la separación de una señal de otra requiere que cada señal precedente sea absorbida de la sinapsis. Para ahorrar energía, esto se logra mediante un proceso conocido como recaptación, en el cualEl neurotransmisor liberado es transportado de regreso a la neurona liberadora.
Entonces, ¿qué sirve como la aspiradora de la sinapsis? Las proteínas de membrana llamadas transportadores de neurotransmisores actúan como los guardianes de la neurotransmisión y contribuyen al movimiento de productos químicos dentro y fuera de la célula.
Uno de los objetivos principales del laboratorio de Harel Weinstein en la Facultad de Medicina Weill Cornell de la Universidad de Cornell es entender cómo funcionan estos guardianes, tanto como sistemas impulsados por energía como maquinaria clave en los procesos biológicos.El laboratorio ha adoptado un enfoque del problema basado en la física, construyendo modelos tridimensionales de una familia específica de transportadores de neurotransmisores llamados simportadores de sodio neurotransmisores NSS y simulando sus acciones e interacciones utilizando supercomputadoras.
Al observar estas máquinas moleculares complejas en acción utilizando la informática de alto rendimiento, Weinstein y sus colaboradores no solo están aprendiendo cómo las células aprovechan la energía para mover moléculas contra un gradiente de concentración de baja a alta concentración sino también descubriendo estrategias potenciales para tratar comportamientoscomo adicción, depresión y mutaciones relacionadas con enfermedades asociadas con trastornos de las proteínas NSS.
En 2015, el equipo de Weinstein utilizó la supercomputadora Titan en el Laboratorio Nacional Oak Ridge ORNL del Departamento de Energía de EE. UU. DOE para producir la primera simulación de extremo a extremo de un ion de sodio, el combustible que alimenta el NSS, pasando dela sinapsis en la célula a través del transportador de dopamina DAT, el guardián del neurotransmisor dopamina que está asociado con un comportamiento motivado por la recompensa.
Titan es la supercomputadora insignia de la Instalación de Computación de Liderazgo de Oak Ridge OLCF, una Instalación de Usuario de la Oficina de Ciencia del DOE ubicada en ORNL. Para estudiar en profundidad la recaptación de neurotransmisores, el equipo de Weinstein necesitaba acceso a las miles de GPU de Titan para calcular cientos de atomizadoresmodelos simultáneamente.
"Este fue un desarrollo importante porque hasta ahora solo podíamos mirar las propiedades generales del transportador", dijo Weinstein. "En nuestra simulación en Titán, pudimos incorporar nuevos datos experimentales en nuestro modelo DAT y seguir sus movimientosdurante largos períodos de tiempo, lo que marcó la diferencia "
Agregar datos a DAT Incrustado dentro de la membrana celular, DAT se extiende a horcajadas sobre dos entornos con una diferencia notable entre ellos: concentración de sodio. Fuera de la célula, numerosos iones de sodio flotan libremente. Dentro de la célula, el sodio es relativamente escaso. Durante la recaptación, la diferencia de concentración presenta unfuente de energía potencial para el transportador. Al acoplar el movimiento electroquímicamente favorable de los iones de sodio concentración alta a baja al movimiento desfavorable de la dopamina, el transportador obtiene la energía para llevar a cabo su tarea.
El esquema general de este cotransporte, conocido como symport, está bien documentado, pero la organización y coordinación subyacentes de los átomos que hacen posible esta acción no lo están ". La pregunta clave que estamos haciendo es, '¿Cuáles son los cambios en el¿estructura de la molécula transportadora que permite que ocurra este transporte acoplado? '", dijo Weinstein.
Al incorporar los datos experimentales más recientes en un modelo computacional, el equipo de Weinstein está encontrando respuestas. Para construir su modelo más reciente, el equipo trabajó con los resultados de la cristalografía de rayos X y de las mediciones de la función DAT realizadas por la Escuela de Vanderbilt University School ofAurelio Galli de Medicine. La colaboración dio como resultado una descripción detallada de una contribución previamente desconocida de una sección DAT conocida como el bucle N-terminal que interactúa con lípidos cargados negativamente en la membrana celular llamada fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato, o PIP2.
La investigación experimental dirigida por Galli demostró que la conversación cruzada de estos dos componentes juega un papel importante en la capacidad del DAT para liberar el sodio en el interior de la célula. Las simulaciones computacionales mostraron cuáles son estos roles y cómo funciona el mecanismo.
"El hallazgo notable de los nuevos datos es que la interacción del bucle N-terminal con PIP2 ocurre en un extremo lejano de la molécula DAT pero afecta el movimiento de sodio a una distancia. Tal mecanismo indirecto que permite la acción química a una distancia se llama"Alostery, y aunque se sospechaba su existencia, la información detallada recopilada de las corridas computacionales nos permitió comprenderla en detalle atómico", dijo Weinstein. "Este efecto alostérico está relacionado con la apertura de la puerta intracelular y el mecanismo que descubrimos ahorasugiere una forma completamente nueva de manipular el transportador "
El equipo de Weinstein examinó y validó este nuevo modelo bajo una asignación en Titán otorgada a través del programa del Desafío de Liderazgo en Investigación de Liderazgo de la Oficina de Investigación Científica Avanzada del DOE.
Para maximizar el uso de su tiempo en el Titan de OLCF, un Cray XK7 capaz de 27 petaflops o 27 billones de cálculos por segundo, el equipo de Weinstein recurrió a la aplicación de dinámica molecular ACEMD, un código compatible con GPU creado por el software europeoempresa Acellera. ACEMD se basa casi exclusivamente en la capacidad de las GPU para ejecutar rápidamente cálculos repetitivos para resolver problemas complejos, lo que permite a los investigadores obtener soluciones en mucho menos tiempo que un código de dinámica molecular convencional.
Para reducir aún más su tiempo de solución, el equipo de Weinstein simuló de 100 a 300 copias de su sistema DAT a la vez, y en condiciones variables, con cada copia ocupando una sola GPU Titan. Con estas simulaciones, ACEMD rastreó el movimiento entre200,000 y 800,000 átomos en el transcurso de más de 200 microsegundos.
"Titan nos dio una gran cantidad de GPU, que pudimos ejecutar durante mucho tiempo. Sin esto, nuestro proyecto simplemente no podría funcionar", dijo Weinstein.
Al analizar las interacciones atómicas de DAT bajo diferentes temperaturas y entornos, el equipo de Weinstein cubrió una gran franja del espacio de configuración de la molécula, o el posible rango de movimiento de DAT. Utilizando métodos de muestreo de energía libre por ejemplo, metadinámica y muestreo general para identificar el predominantemovimientos, o modos, dentro de las configuraciones complejas de las biomoléculas, el equipo creó una simulación completa a escala de microsegundos de la función DAT de varios órdenes de magnitud más grande y más larga que cualquier otra cosa que se haya logrado anteriormente.
disfunciones y mutaciones Armar el rompecabezas DAT es el primer paso. Encontrar las nuevas conexiones entre sus átomos componentes que son responsables del rendimiento de la maquinaria molecular en su conjunto es el siguiente.
Para llevar a cabo este tipo de análisis posterior a la simulación, el equipo de Weinstein utiliza su propia plataforma analítica llamada Teoría de la información del cuerpo N. El software está configurado para peinar los datos de simulación DAT en tiempo real y encontrar correlaciones entre los movimientos de átomos distantes. Identificar estoslos patrones pueden proporcionar información sobre cómo una parte de la máquina DAT afecta a otra y, por lo tanto, ensambla el mecanismo alostérico. También puede resultar útil al estudiar cómo se manifiestan los fallos relacionados con la mutación en la molécula.
Actualmente, el equipo de Weinstein está aplicando su modelo actualizado a las mutaciones DAT relacionadas con enfermedades como el autismo, la enfermedad de Parkinson y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, que se ha visto afectado por el mal funcionamiento del proceso de neurotransmisión.
"Debido a que estamos obteniendo una imagen más clara de cómo funciona el transportador a nivel molecular, podemos entender exactamente cómo estas mutaciones encontradas en los pacientes causan el daño que hacen. Al mismo tiempo, aprendemos cómo se obtiene la energía, almacenado y utilizado en las máquinas moleculares que realizan las funciones biológicas ", dijo Weinstein.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Laboratorio Nacional de Oak Ridge . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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