Un importante estudio multiinstitucional basado en el Hospital General de Massachusetts MGH identificó una estrategia de tratamiento prometedora para la enfermedad de Huntington HD. En su informe que recibió una publicación en línea en Biología Química Celular , el equipo describe el hallazgo de que su nuevo compuesto parece proteger contra la neurodegeneración en modelos celulares y animales de HD por medio de dos mecanismos separados: inhibir la enzima reguladora SIRT2 y activar la vía antioxidante controlada por el factor de transcripción NRF2.
"Según numerosos estudios, se ha hecho evidente que las patologías de las enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Huntington, son muy complejas, por lo que atacar múltiples vías puede ayudarnos a lograr el máximo beneficio terapéutico", dice Aleksey Kazantsev, PhD, quien dirigió el estudiocomo investigador en el Instituto MassGeneral para Trastornos Neurodegenerativos MIND. "El compuesto principal identificado en el estudio actual tiene dos mecanismos distintos, los cuales se muestran potencialmente neuroprotectores y esperamos que tengan beneficios sinérgicos".
El trabajo previo del equipo MIND de Kazantsev identificó SIRT2, que regula muchas funciones celulares importantes, como un objetivo de tratamiento prometedor para la EH, así como para la enfermedad de Parkinson. Partiendo de esos hallazgos, él y sus colaboradores de 12 instituciones de investigación en 5 países comenzaron a buscarpara un andamio, un grupo de moléculas con estructuras químicas similares, que podría ser la base de inhibidores de SIRT2 más potentes y selectivos. Comenzando con el compuesto inhibidor de SIRT2 más poderoso que identificaron, al que llamaron MIND4, reunieron un grupo decompuestos estructuralmente similares con niveles variables de inhibición de SIRT2.
Para investigar cómo MIND4 actuó para inhibir SIRT2, los investigadores investigaron sus efectos sobre la expresión génica en modelos celulares de HD y en neuronas inalteradas. Se sorprendieron al descubrir que las siete vías principales activadas por el tratamiento con MIND4 estaban relacionadas con el estrés oxidativorespuesta mediada por NRF2, que regula la expresión de proteínas protectoras y antioxidantes. Experimentos adicionales indicaron que las respuestas celulares a MIND4 eran indicativas de la inhibición de SIRT2, que protegía contra la neurodegeneración relacionada con HD en el tejido cerebral de ratas y en un modelo Drosophia de la enfermedad,y que su activación de las vías mediadas por NRF2 no dependía de la inhibición de SIRT2. De hecho, uno de los compuestos relacionados que investigaron, llamado MIND4-17, estimula la actividad de NRF2 aunque no inhibió SIRT2.
"Descubrir que las actividades SIRT2 y NRF2 de MIND4 son independientes entre sí es un paso crítico para un mayor desarrollo de fármacos, lo que indica que el trabajo para mejorar la potencia de cada actividad debe realizarse por separado", dice Kazantsev. "Todavía no lo sabemosSi los resultados neuroprotectores que observamos en este estudio dependen más de una actividad u otra, pero dado que MIND4, que produce ambas actividades, era un mejor protector que MIND4-17, que solo activa NRF2, supongo que ambas actividades serán necesarias."
Agrega, "MIND4 es una excelente plantilla de inicio para el desarrollo de fármacos, y tenemos resultados preliminares prometedores en dos modelos de ratón. También necesitamos optimizar la farmacología para cumplir con los requisitos de la FDA para una versión que podamos probar en pacientes humanos. En este momento, esperamos tener resultados sobre el mecanismo detrás de la activación de NRF2 listo para su envío pronto ". Kazantsev se unió recientemente a la empresa de nueva creación Effective Therapeutics, LLC, con sede en Cambridge, Massachusetts, pero continúa colaborando con sus colegas de MGH y otras instituciones.
Anne B. Young MD, PhD, ex jefa de Neurología de MGH, fundadora de MIND y también de Effective Therapeutics, dice: "Estos estudios multidisciplinarios destacan nuevas vías que pueden ser dirigidas para la terapia de HD pero también muy probable para otras enfermedades neurodegenerativas"
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Materiales proporcionado por Hospital General de Massachusetts . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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