Los medicamentos de inmunoterapia contra el cáncer que bloquean la vía inhibitoria PD-1 han tenido éxito en ensayos clínicos y ahora están aprobados por la FDA para melanoma, cáncer de pulmón y cáncer de vejiga. Sin embargo, los tumores de muchos pacientes no responden a estos medicamentos.
Los científicos del Centro de Vacunas Emory ahora han demostrado qué características moleculares distinguen el subconjunto de células T que se despiertan cuando se energizan con los agentes bloqueadores de PD-1.
Los investigadores esperan que sus hallazgos sean valiosos para optimizar el tratamiento con medicamentos dirigidos a PD-1. Los experimentos se realizaron en ratones con infecciones virales crónicas, el sistema en el que el agotamiento de las células T y la función de frenado inmune de PD-1 fueron los primerosdescubierto.
Los resultados se publican en Naturaleza .
los agentes bloqueadores de PD-1 como nivolumab, pembrolizumab y atezolizumab son parte de una clase de medicamentos conocidos como inhibidores de punto de control, y muchos investigadores del cáncer ahora están tratando de descubrir cómo mejorar su actividad combinándolos con otros tipos de medicamentos.
"Si sabemos más sobre los marcadores en las células T que se expanden después de que se elimina la inhibición de PD-1, eso podría facilitar el diseño racional de las terapias combinadas", dice el autor principal Rafi Ahmed, PhD, director del Centro de Vacunas Emory y unGeorgia Research Alliance Eminent Scholar.
El primer autor del artículo de Nature es el becario postdoctoral Sejin Im, PhD. Colaboradores del NIAID Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, Universidad de Iowa, Escuela de Medicina de Harvard, Instituto de Cáncer Dana Farber y Universidad de São Paolo, Brasil contribuyeronal papel
Hace más de una década, Ahmed y sus colegas habían demostrado que el sistema inmunitario de los ratones con infecciones virales crónicas estaba lleno de células T antivirales inactivas o "agotadas". Estas células mostraban altos niveles de PD-1, y la actividad antiviral podíarevivir si las interacciones de PD-1 con su contraparte en otras células PD-L1 fueron bloqueadas.
En el presente trabajo, los autores demuestran que las células T antivirales agotadas pueden dividirse en dos grupos. Un grupo sufre una explosión proliferativa cuando los ratones infectados con virus reciben anticuerpos bloqueadores de PD-1, y el otro carece de la capacidadproliferar
Incluso antes de que se introdujeran los anticuerpos bloqueadores de PD-1, el grupo expansible de células T específicas de virus se dividía a un ritmo lento. Estas células solo estaban en las zonas de células T de los órganos linfoides ganglios linfáticos y bazo, no circulabanen todo el cuerpo. Después de que se bloquea la PD-1, estas células se dividen y se diferencian en células efectoras que migran a los tejidos infectados.
"Si imagina una infección viral crónica, o cáncer, como una guerra, las células T expandibles no están en la parte intensa de la batalla", dice Ahmed. "Pero están algo comprometidas. Es como si estuvieran esperandoen un refugio, listo para responder "
Los investigadores también demostraron que un gen llamado TCF1 era importante para la generación y el mantenimiento de las células T sensibles a PD-1 en ratones. Por dentro y por fuera, las células sensibles a PD-1 tenían características moleculares que se parecían a las células T de memoria océlulas madre, mientras que las células T no receptivas se diferenciaron más terminalmente.
Los autores catalogaron varias moléculas y receptores coestimuladores presentes en las superficies de las células T sensibles a PD-1, que posiblemente podrían ser objetivos de fármacos.
En colaboración con investigadores del Instituto de Cáncer Winship de la Universidad de Emory, el laboratorio de Ahmed está buscando células inmunes con características similares en pacientes con cáncer. Es posible que este grupo de células T revivables se encuentre en contacto con el tumor, o tal vez más.probablemente, en los ganglios linfáticos cercanos, dice Ahmed.
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Materiales proporcionado por Ciencias de la salud de Emory . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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