Utilizando tecnología avanzada de células madre, los científicos de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai han creado un modelo de una afección cardíaca llamada miocardiopatía hipertrófica MCH, un engrosamiento excesivo del corazón que se asocia con una serie de enfermedades raras y comunes.enfermedades, algunas de las cuales tienen un fuerte componente genético. Las líneas de células madre que los científicos crearon en el laboratorio, que se cree que se parecen mucho al tejido cardíaco humano, ya han arrojado información sobre mecanismos inesperados de enfermedades, incluida la participación de células que nunca antes habían sidovinculado a la patogénesis en un modelo de células madre humanas de HCM. La investigación fue publicada en la revista Informes de células madre .
El trastorno genético discutido en el nuevo estudio se llama síndrome cardiofaciocutáneo CFC, que es causado por una mutación en un gen llamado BRAF. La condición es rara y afecta a menos de 300 personas en todo el mundo, según los Institutos Nacionales de Salud.Causa anormalidades de la cabeza, la cara, la piel y los músculos principales, incluido el corazón.
Para obtener más información sobre la HCM asociada con diversas enfermedades genéticas, los científicos de Mount Sinai tomaron células de la piel de tres pacientes con CFC y las convirtieron en células madre altamente versátiles, que luego se convirtieron en células responsables de los latidos del corazón. Este modelo tiene relevanciapara la investigación de varios trastornos genéticos relacionados y más comunes, incluido el síndrome de Noonan, que se caracteriza por características faciales inusuales, baja estatura, defectos cardíacos y malformaciones esqueléticas.
"En la actualidad, no existe una opción curativa para la MCH en pacientes con estas afecciones genéticas relacionadas", dijo Bruce D. Gelb, MD, Director del Instituto de Salud y Desarrollo Infantil de Mindich y profesor en los departamentos de Pediatría, Genética y GenómicaCiencias en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai. "Si nuestros hallazgos son correctos, sugieren que podríamos tratar la HCM bloqueando señales celulares específicas, que es algo que sabemos hacer".
El Dr. Gelb dice que alrededor del 40 por ciento de los pacientes con CFC padecen MCH dos de los tres participantes del estudio tenían MCH. Esto sugiere una conexión patogénica, aunque el vínculo nunca se ha explorado o explicado por completo. El objetivo principal de laLa investigación actual fue comprender el papel de una vía de señalización celular llamada RAS / MAPK en la cascada de eventos que conducen a HCM en pacientes con CFC y, por asociación, con el síndrome de Noonan, el síndrome de Costello y otras enfermedades similares.
Observando la progresión de la enfermedad en estas células del corazón, llamadas cardiomiocitos, el Dr. Gelb y su equipo descubrieron que algunos de los cambios fueron causados por interacciones con células que se parecen a los fibroblastos, el mismo tipo de células que producen colágeno y otras proteínas. Fibroblastosconstituyen una porción significativa del tejido cardíaco total, aunque son los cardiomiocitos los principales responsables de bombear sangre ". Estas células similares a los fibroblastos parecen estar produciendo un exceso de un factor de crecimiento de proteínas llamado TGF-beta, que, a su vez,causó que los cardiomiocitos se hipertrofiaran o se hicieran más grandes ", dijo el Dr. Gelb." Creemos que esta es la primera vez que se observa el fenómeno utilizando un modelo de la enfermedad de células madre pluripotentes inducidas por humanos ".
Antes de esta observación, el Dr. Gelb y su equipo asumieron que la hipertrofia era "autónoma celular", lo que significa que era intrínseca a los propios cardiomiocitos ". Según nuestro modelo de cultivo celular, vimos que los fibroblastos desempeñan un papel clave en la administración de células cardíacas".la señal que los hace crecer ", dijo el Dr. Gelb." Eso fue bastante inesperado ".
Las implicaciones terapéuticas también pueden ser profundas. "Pudimos bloquear el TGF-beta in vitro usando anticuerpos que se unen a la proteína. Cuando lo hicimos, los cardiomiocitos ya no se hipertrofiaron", dijo el Dr. Gelb. No es seguro queEl mismo efecto se vería en los muchos casos clínicos de HCM que no están influenciados por BRAF o la vía RAS, esencialmente una cadena de proteínas celulares que ayudan a transmitir señales desde los receptores de la superficie de la célula al ADN en el núcleo, pero los investigadores creen que estopodría ser el caso
La mayor sorpresa, dijo el Dr. Gelb, "es que podemos estar hablando de un círculo de señalización" en el que los fibroblastos desencadenan la liberación de un factor de crecimiento, lo que hace que los cardiomiocitos se hipertrofien, lo que a su vez provoca que los fibroblastos liberen másel factor de crecimiento ". El Dr. Gelb no presenció esta última parte del círculo en su cultivo de células madre, pero se ha informado evidencia de estimulación de fibroblastos en modelos de ratones que no expresan la mutación RAS. Si la teoría del círculo es validada, Dijo el Dr. Gelb, podría haber intervenciones terapéuticas nuevas y amplias para HCM en contextos RAS y no RAS. "En teoría, al menos, una terapia podría ser útil para ambos", dijo.
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Materiales proporcionado por El Hospital Mount Sinai / Escuela de Medicina Mount Sinai . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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