La microcefalia es un trastorno raro que impide el desarrollo del cerebro en el útero, lo que resulta en una cabeza anormalmente pequeña. El virus del Zika es una causa ambiental de esta condición devastadora, pero los defectos genéticos también pueden causar microcefalia. Un nuevo estudio de la Universidad de Duke que examina tres genéticosLas causas de la microcefalia en ratones sugieren un mecanismo común a través del cual podría surgir el trastorno.
Programado para aparecer el 12 de septiembre PLOS Genética , el estudio ofrece una nueva ventana hacia etapas tempranas y críticas del desarrollo del cerebro, y puede mejorar la comprensión de las diversas causas de la microcefalia y otros trastornos del desarrollo neurológico, incluido el autismo.
"Estamos entusiasmados con este estudio porque, al retroceder y observar las rutas mecanicistas básicas para la microcefalia, esperamos entender cómo la infección por Zika causa microcefalia", dijo la investigadora principal del estudio, Debra Silver, profesora asistente de genética moleculary microbiología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke.
En el nuevo estudio, Hanqian Mao, un estudiante graduado en el laboratorio de Silver, creó tres modelos de microcefalia en ratones al reducir los niveles de cada uno de los tres genes: Magoh, Rbm8a y Eif4a3, a la mitad durante un momento crítico en el desarrollo del cerebroLos tres tipos de ratones desarrollaron una corteza cerebral más pequeña, la parte del cerebro responsable de la memoria y el pensamiento.
Entonces, Mao examinó cualquier cambio en los niveles de ARNm y proteínas que también podrían contribuir a los cerebros subdesarrollados. Un cambio que se destacó involucró una proteína llamada p53, que se acumuló en cada uno de los cerebros mutantes. El grupo planteó la hipótesis de que demasiado p53podría causar que las células en desarrollo mueran.
Para probar la participación de p53 en la microcefalia, el compañero postdoctoral de Duke John McMahon la suprimió en cada uno de los tres tipos de ratones. Al bloquear p53 en un punto crucial en el desarrollo, el equipo pudo activar los cerebros para recuperarse parcial o totalmentea un tamaño normal, lo que sugiere que p53 o sus compañeros de señalización podrían considerarse nuevos objetivos terapéuticos para la microcefalia.
"Lo que aún no sabemos es exactamente cómo nuestros genes causantes de microcefalia regulan la p53 y otros cambios en el cerebro, y esa será la próxima gran pregunta", dijo Silver.
Los genes Magoh, Rbm8a y Eif4a3 están relacionados entre sí en que se unen en puntos específicos del ARN y afectan su procesamiento para convertirse en proteínas. Aunque la tríada se expresa en cada célula del cuerpo, es más abundante en el cerebrotejido.
"Nuestros resultados sugieren que el complejo molecular es un regulador maestro del desarrollo cortical, porque está regulando genes críticos en las células madre, que deben dividirse y luego comenzar a producir neuronas", dijo Silver, quien también es miembro del Instituto Duke paraCiencias del cerebro.
"Si tienes problemas en esta etapa temprana, no obtienes suficientes células madre. Y luego las células madre por sí mismas no pueden producir neuronas. Ahí es donde obtienes microcefalia", agregó Silver.
Es importante destacar que las interrupciones en los genes Rbm8a y Eif43 ya se han relacionado con casos humanos de discapacidad intelectual, y Rbm8a se ha asociado con microcefalia y autismo en personas.
"Esa es otra razón por la que identificar las moléculas aguas abajo de estos genes es realmente importante", dijo Silver, y agregó que su equipo tiene algunos de los únicos modelos de ratones en los que es posible explorar esas preguntas.
Luego, el grupo está interesado en explorar si la microcefalia causada por el Zika comparte mecanismos con casos genéticos del trastorno. Ahora están realizando estudios preliminares en un modelo de ratón Zika en desarrollo. "Estamos bien preparados en el laboratorio para preguntar cómoEl virus del Zika puede dar forma al desarrollo del cerebro relevante para la microcefalia ", dijo Silver.
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Materiales proporcionados por Universidad de Duke . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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