Los tumores son una acumulación de células que se dividen sin control, acumulando cientos de alteraciones cromosómicas y mutaciones en su ADN. Estas alteraciones se desencadenan en parte por un tipo de daño al ADN conocido como estrés replicativo. Para sobrevivir frente a estocaos, las células tumorales necesitan la intervención de la proteína de respuesta al daño ATR, conocida por su papel de guardiana de la integridad del genoma, a la que se vuelven adictas. Después de ocho años de trabajo, el equipo de Oscar Fernández-Capetillo en el Centro Nacional de Investigación del Cáncer CNIO descubrió que el bloqueo de esta proteína tiene efectos antitumorales en varios modelos animales de cáncer, como un tipo agresivo de leucemia mieloide aguda y sarcoma de Ewing. Los resultados se presentaron en dos artículos publicados en Señalización científica y Oncotarget .
El trabajo realizado por el equipo de Fernández-Capetillo se basó en el supuesto de que si los tumores sufren altos niveles de estrés replicativo, podrían ser particularmente sensibles a los tratamientos con medicamentos que inhiben el ATR, ya que esta proteína es responsable de reducir este tipo de estrésAdemás, como las células sanas apenas sufren este tipo de estrés, los efectos en esas células serían limitados. El investigador lo explica de la siguiente manera: "Si eliminas a un bombero [ATR] en una ciudad donde no hay fuego [saludablecélulas] no pasa nada, pero si haces lo mismo en una ciudad donde hay un incendio [células tumorales con mayor daño a su ADN que las células sanas], el fuego se extenderá y destruirá la ciudad ".
Ataca al Guardián
En 2011, el equipo de Fernández-Capetillo demostró que estaba en el camino correcto. En dos artículos independientes publicados en la revista Naturaleza, biología estructural y molecular informaron, por primera vez, que el bloqueo de ATR era particularmente tóxico para las células tumorales; una conclusión a la que llegaron utilizando cultivos celulares y modelos genéticos de ratones.
Después de este avance conceptual, "el siguiente paso fue concentrarse en encontrar tumores que presentaran los mayores niveles de estrés replicativo, porque creemos que estos son los tipos que más se beneficiarán de esta nueva terapia", dice Fernández-Capetillo.
Según los datos publicados por el propio laboratorio, los tumores con altos niveles de estrés replicativo tienden a tener altos niveles de proteína CHK1 -también involucrados en la supresión del estrés replicativo- para sobrevivir en estas condiciones adversas ". Esto sugirió que una forma de identificar tumores conlos altos niveles de estrés replicativo consistían simplemente en determinar cuánto CHK1 estaba presente ", explica Fernández-Capetillo. En consecuencia, después de analizar los niveles de CHK1 en un amplio panel de tumores humanos, los investigadores identificaron dos tipos con cantidades muy grandes de esta proteína: el sarcoma de Ewingy varios tipos de linfoma y leucemia, incluida la leucemia mieloide aguda.
Supervivencia y efectividad mejoradas
En el caso de la leucemia mieloide aguda, se centraron en tumores con mutaciones que afectan el gen MLL, un subtipo con un mal pronóstico y para el que actualmente no hay tratamiento curativo. Utilizando modelos de ratón que recapitulan este tipo específico de leucemia, los investigadoresobservó cómo los inhibidores de ATR aumentaron la expectativa de supervivencia de los ratones hasta seis veces. "Esta es la primera vez que vemos un efecto de tal magnitud. Hasta la fecha, utilizando estos modelos animales, no habíamos visto ningún compuesto que lograra estogrado de respuesta ", explican los autores." Una diferencia con la quimioterapia actual es que los inhibidores de ATR inducen la muerte celular independientemente de la presencia de p53; por lo tanto, también es eficaz en tumores que carecen de este gen. Además, debemos enfatizar que los tratamientosque involucran inhibidores de ATR se basaron únicamente en el uso de estos compuestos, sin ninguna combinación adicional que involucre otras drogas ".
En el caso del sarcoma de Ewing, los inhibidores de ATR mostraron un nivel de toxicidad muy alto, tanto en placas de cultivo como en modelos animales con injertos tumorales. "La respuesta observada es mejor que la informada para otros agentes que actualmente están siendo sometidos a pruebas clínicas,lo que sugiere que estos compuestos son una alternativa para el futuro "
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Materiales proporcionado por Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas CNIO . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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