Un equipo internacional de investigadores que descubrió un nuevo trastorno genético que causa epilepsia infantil severa aprovechó ese hallazgo para reducir las convulsiones en dos niños. El informe del caso de los colaboradores refleja el potencial de la medicina de precisión: la aplicación de conocimientos científicos básicos para individualizar el tratamiento a unperfil genético único del paciente.
"Después de descubrir la mutación que causa la enfermedad en dos niños, pudimos aplicar una investigación científica básica para comprender exactamente cómo el cambio en el ADN perjudica las funciones celulares", dijo el líder del estudio, Marni J. Falk, MD, genetista clínico y director deel Centro Clínico de Enfermedades Mitocondriales del Hospital de Niños de Filadelfia CHOP. "Tuvimos la suerte de poder traducir esos conocimientos biológicos para seleccionar medicamentos disponibles para otras indicaciones que podríamos reutilizar para tratar las convulsiones potencialmente mortales de un niño".
Falk y sus colegas de CHOP, la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania, la Universidad Emory, la Universidad de Pittsburgh y los centros en Alemania y Austria publicaron su estudio en línea el 8 de septiembre en el American Journal of Human Genetics . Los coautores incluyeron genetistas clínicos, asesores genéticos, bioinformáticos, neurólogos y científicos básicos.
Los científicos estudiaron a dos niños no relacionados, uno en Filadelfia y el otro en Europa, que tenían encefalopatía epiléptica grave, una condición de convulsiones frecuentes e intratables, relacionadas con discapacidades del desarrollo neurológico. Al secuenciar el exoma secciones de ADN que codifican proteínasen un paciente y completando un análisis de panel de genes candidatos en el otro, identificaron una mutación recurrente en GRIN2D , un gen que anteriormente no se sabía que albergaba mutaciones causantes de enfermedades. En ambos niños, la mutación era de novo aparece en los pacientes pero no está presente en sus padres.
GRIN2D forma parte de la familia de genes NMDAR, que codifica los receptores de células de glutamato implicados en las transmisiones nerviosas a través de los canales iónicos. Las mutaciones genéticas de los miembros de la familia NMDAR causan epilepsia infantil al sobreestimular las señales neuronales y causar una acumulación tóxica de un neurotransmisor excitador principal, el glutamato.
Los estudios de células de los científicos, realizados por investigadores en neurociencia de la Universidad Emory y la Universidad de Pittsburgh, mostraron que la mutación GRIN2D identificada provocó que un canal iónico permaneciera abierto durante demasiado tiempo, permitiendo que el exceso de señales eléctricas matara las neuronas en el cultivo celular.Los estudios investigaron agentes que bloquean la señalización de NMDAR y sugirieron una posible terapia a los investigadores: un medicamento oral existente llamado memantina, ya aprobado para pacientes con enfermedad de Alzheimer, pero que normalmente no se usa para tratar la epilepsia.
Los investigadores trataron a ambos niños con memantina, lo que condujo a algunas mejoras en el desarrollo y reducciones modestas de sus ataques. Si bien la paciente de Filadelfia inicialmente respondió bien, comenzó a deteriorarse durante un período de varios años, ya que sus ataques regresaron y empeoraron. Finalmente, enfermó gravemente y tuvo que ser puesta en coma inducido en la unidad de cuidados intensivos del hospital durante un período de meses.
Dos neurólogos pediátricos en CHOP, Eric D. Marsh, MD, PhD, y Xilma R. Ortiz-Gonzalez, MD, PhD, analizaron los datos de laboratorio obtenidos de células animales, y concluyeron que una combinación de magnesio y ketamina, un NMDARantagonista, podría ser eficaz en este paciente. Ninguno de los dos medicamentos se consideraba un tratamiento estándar para la epilepsia, pero produjeron mejoras dramáticas, que la sacaron de las repetidas convulsiones no convulsivas que había estado sufriendo y le permitieron recuperar algunas habilidades de desarrollo.
"Aún queda mucho trabajo por hacer, incluso ensayos clínicos aleatorios, para saber si las terapias como estas, dirigidas a un trastorno genético específico pueden aplicarse a otros pacientes con subtipos similares de epilepsia", dijo Falk. "Sin embargo, nuestroEl estudio demuestra que la realización de estudios funcionales para validar y explorar la importancia de mutaciones genéticas específicas es esencial para comenzar a identificar tratamientos precisos para la enfermedad de desarrollo neurológico intratable.son esenciales para avanzar hacia la medicina de precisión en trastornos pediátricos complejos "
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Materiales proporcionado por Hospital de Niños de Filadelfia . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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