Un estudio publicado por científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts y la Universidad de Alabama en Birmingham proporciona información sobre el mecanismo de acción del fármaco ataluren, que es prometedor en el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne y la fibrosis quística. En estas y otras enfermedades hereditariasenfermedades, del 10 al 15 por ciento de las mutaciones de un solo par de bases que causan la enfermedad crean un codón de "parada" prematuro fuera de lugar en el medio del gen, lo que hace que la maquinaria de la célula detenga prematuramente la síntesis de la proteína, que destruyesu capacidad de funcionar
Ataluren parece persuadir a la maquinaria de la célula para que "ejecute" esa señal de alto y permita que se forme una proteína funcional.
Allan Jacobson, Ph.D., de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts y cofundador de PTC Therapeutics, la compañía que desarrolló ataluren, y David Bedwell, Ph.D., profesor del Departamento de Bioquímica y Genética Molecular de la UAB, han tratado de comprender con precisión cómo ataluren permite que el ribosoma, la maquinaria de síntesis de proteínas celulares, omita estas señales de stop insertadas y produzca proteínas que tienen una función normal o casi normal.
La pregunta clave era esta: ¿Qué tipo de aminoácido se inserta en lugar de la señal de stop mutante? ¿Es uno que sea similar al aminoácido que se habría colocado allí en un gen no mutado, por lo que es más probable que¿La proteína podrá funcionar como la proteína original no mutada?
¿O el medicamento permite la inserción de aminoácidos diferentes que pueden distorsionar la estructura de una proteína de lectura, evitando que funcione normalmente?
Para responder a esta pregunta, los investigadores crearon numerosas señales de parada prematura, conocidas como mutaciones sin sentido, en genes de prueba en células humanas y de levadura. Luego analizaron qué aminoácidos se insertaron cuando ataluren permitió un salto de las tonterías prematurasmutación.
En un papel en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias , informan que ataluren actúa en el ribosoma, y permite la inserción de aminoácidos que son similares a los que habrían estado presentes en el gen no mutado. Estos aminoácidos similares son transportados por lo que los investigadores llaman casi asociadoARNt. También descubrieron que las proteínas producidas durante el tratamiento con ataluren eran completas y que otros aspectos de la síntesis normal de proteínas no se interrumpían.
"Estos resultados respaldan aún más nuestros hallazgos clínicos que demuestran la producción de proteína funcional de longitud completa en la distrofia muscular de Duchenne con mutación sin sentido y fibrosis quística", dijo Stuart W. Peltz, Ph.D., cofundador y director ejecutivo de PTCTerapéutica: "Dado este mecanismo, ataluren ofrece el potencial de un nuevo enfoque terapéutico para múltiples trastornos genéticos de mutación sin sentido al enfocarse en la causa subyacente de la enfermedad".
"Estos resultados deberían permitir predicciones de mejores resultados clínicos con supresión terapéutica sin sentido", escriben los investigadores en su artículo. "Ataluren estimula la selección ribosómica de los ARNt casi afines para promover la supresión sin sentido"
"Nuestros nuevos datos son científicamente importantes porque ataluren restaura la actividad a los genes inactivados por mutaciones sin sentido y, como resultado, tiene el potencial de hacer mucho por una gran cantidad de trastornos genéticos muy complejos", dijo Jacobson.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Alabama en Birmingham . Original escrito por Jeff Hansen. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :