Investigadores de Ludwig-Maximilians-Universitaet LMU en Munich han demostrado cómo la desregulación de un mecanismo epigenético que está activo solo en las primeras fases de la neurogénesis desencadena la muerte posterior de las células neuronales.
La generación de neuronas a partir de células madre y progenitoras es un proceso complejo y estrictamente regulado conocido como neurogénesis. Investigadores dirigidos por la profesora Dra. Magdalena Götz, presidenta de Genómica Fisiológica en LMU y directora del Instituto de Investigación con Células Madre en Helmholtz ZentrumMünchen, han demostrado en colaboración con el profesor Dr. Gunnar Schotta, Biomedical Center LMU, que los mecanismos epigenéticos que se ponen en juego en una etapa temprana de la neurogénesis tienen un impacto importante en el destino posterior de las neuronas. Estos nuevos hallazgos aparecen en Genes y desarrollo , una revista líder en el campo de la biología del desarrollo.
Para dilucidar la importancia de las modificaciones epigenéticas tempranas en el desarrollo de las células neurales durante la embriogénesis en el ratón, Götz y sus colegas inactivaron específicamente el gen Uhrf1. Se sabe que este gen controla una serie de funciones epigenéticas, incluida la metilación del ADN,y es activo desde las primeras etapas de la neurogénesis. La metilación de bases de nucleótidos específicas en el ADN a menudo sirve para desactivar genes.
La eliminación condicional de Uhrf1, en una región del prosencéfalo, provocó la activación de elementos retrovirales endógenos ERV en el genoma, que de otra manera serían silenciados por metilación. Investigaciones posteriores revelaron que los miembros de la familia de enzimas Tet son en gran parte mediadoresla desmetilación de los ERV, apareciendo así activarse funcionalmente en ausencia de Uhrf1. Además, estos ERV permanecieron activos no solo en las etapas posteriores de la embriogénesis sino también en las etapas posnatales, lo que sugiere que su activación no es reversible. La activación aberrante y continuade ERV causó una acumulación de proteínas retrovirales en las células afectadas y la desregulación de genes y vías. Esto a su vez condujo a la interrupción progresiva de procesos celulares vitales y finalmente precipitó una ola masiva de muerte celular.
"Nuestros resultados revelan que ciertos factores clave, como el gen Uhrf1, que se activan transitoriamente solo en la neurogénesis temprana pueden tener un impacto crucial en el destino celular, que solo puede manifestarse semanas después", dice Götz. "Nuestro modelonos proporciona conocimientos fascinantes sobre estos mecanismos, que también son de gran interés en el contexto de las enfermedades neurodegenerativas ".
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Materiales proporcionado por Ludwig-Maximilians-Universitaet Muenchen LMU . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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