Los investigadores de la Universidad de Duke han identificado un mecanismo común que subyace a formas separadas de distonía, una familia de trastornos cerebrales que causan movimientos involuntarios, debilitantes y a menudo dolorosos, que incluyen giros y vueltas de diferentes partes del cuerpo.
Descrito en línea el 8 de diciembre en la revista neurona , la investigación también ha llevado al desarrollo de una nueva prueba de detección basada en células que se está implementando a gran escala para identificar nuevos candidatos a fármacos para tratar la distonía.
"Estamos emocionados de haber encontrado no solo una nueva vía terapéutica potencial para múltiples formas de distonía, sino también un mecanismo que creemos que causa la enfermedad", dijo Nicole Calakos, MD, Ph.D., profesora asociada deneurología en Duke y un clínico especializado en el cuidado de pacientes con distonía y otros trastornos del movimiento.
La distonía es el tercer trastorno del movimiento más común, después de la enfermedad de Parkinson y los temblores. Se cree que afecta a 300 a 400 personas por millón de habitantes, y es más común en los ancianos. El espectro de las diversas formas de distonía incluye casos hereditarios raros comoLa distonía DYT1, que es causada por una mutación específica en un solo gen y conduce a un trastorno grave que se presenta en la infancia. Una mayor proporción de casos, agrupados en distonía no familiar, no tienen causa conocida y tienden a ocurrir durante la edad adulta.
En el nuevo estudio, el equipo descubrió un mecanismo para la distonía que une la distonía hereditaria rara con los casos no familiares más comunes.
El camino que condujo a este descubrimiento comenzó con una observación clínica hace más de seis años. En 2009, Calakos se sintió intrigada por un paciente que había visto que tenía distonía no familiar y albergaba una variación rara en el mismo gen que causa la infancia.aparición de distonía DYT1. Esta variante no era exactamente la misma que la mutación DYT1, pero el equipo de investigación quería determinar si podría haber contribuido a los síntomas del paciente.
La mutación parecía causar que la proteína DYT1 se atascara cerca del núcleo de la célula, en lugar de donde debería estar en la fábrica de producción de proteínas de la célula, el retículo endoplásmico. Ese es el mismo desplazamiento de DYT1 que se encuentra en la distonía de inicio en la infancia.publicó ese caso en el Journal of Medical Genetics a fines de 2009.
La coincidencia de encontrar el mismo desplazamiento de proteínas en los dos tipos diferentes de distonía plantó la semilla para una nueva forma de pensar sobre el trastorno, dijo Calakos.
En el nuevo estudio, el analista de investigación de neurobiología de Duke, Zachary Caffall, razonó que si la ubicación adecuada de la proteína DYT1 dentro de la célula significa la diferencia entre la salud y la enfermedad, entonces podría ser posible buscar nuevos tratamientos utilizando el desplazamiento de la proteína mutante como herramienta paraestudiando el trastorno.
La idea era arriesgada pero funcionó. Caffall pudo diseñar una línea celular humana en la que la proteína DYT1 está fuera de lugar cerca del núcleo con solo pulsar un interruptor químico.
Utilizando estas células, el equipo silenció cada uno de los 23,000 genes en el genoma uno por uno para ver qué genes, cuando están apagados, corregirían la ubicación de la proteína DYT1 en el retículo endoplásmico. Sus pruebas dieron con un puñado de genes que apuntaban a unvía molecular llamada eIF2-alfa.
Esta vía y las proteínas relacionadas responden al estrés celular, como el causado por las proteínas mal plegadas. Y en el cerebro, eIF2-alfa está involucrado en la adaptación a la experiencia al cambiar la fuerza de las conexiones entre las células cerebrales. Problemas con el manejo del estrés celular ySe cree que la adaptabilidad del cerebro contribuye a la distonía.
En otra distonía rara conocida como DYT16, la actividad de la vía eIF2-alfa es más débil de lo habitual. Y en el nuevo estudio, el equipo de Calakos descubrió que la actividad de eIF2alpha también es menor en las muestras de pacientes con DYT1.
Otra pieza de evidencia conectó la distonía no familiar con la distonía DYT1 y DYT16. Calakos tenía datos adicionales en su escritorio de varios años antes: secuencias de genes que codifican proteínas de un pequeño grupo de pacientes con distonía no familiar.Su equipo analizó estos datos nuevamente, detectando variaciones raras en un gen de la ruta eIF2-alfa en varios pacientes que tenían una forma de distonía llamada tortícolis, que hace que el cuello se tuerza.
Afortunadamente, numerosos grupos de investigación y un repositorio de pacientes patrocinado por los Institutos Nacionales de Salud ya habían recolectado ADN de pacientes con tortícolis. La agrupación de estos datos permitió al equipo de Calakos determinar rápidamente que el gen de la vía eIF2alpha se alteró con mucha más frecuencia en individuos con distonía queen la población general.
El equipo de Calakos ahora está colaborando con los científicos de los NIH para implementar su análisis basado en células para identificar químicos similares a los medicamentos que corrigen la ubicación de la proteína DYT1. Hasta ahora, los investigadores han examinado más de 40,000 compuestos.
El laboratorio de Calakos también está desarrollando mejores modelos animales de distonía para comprender cómo la disfunción de la vía eIF2alpha afecta al cerebro para causar distonía.
Calakos dijo que la pantalla no hubiera sido posible sin fondos iniciales y el apoyo continuo de una fundación de enfermedades iniciada por una familia afectada que estaba dispuesta a apoyar ideas "listas para usar".
La Fundación de la Esperanza de Tyler para una cura de la distonía fue iniciada en 2006 por Rick y Michelle Staab, cuyo primogénito Tyler ahora un estudiante universitario de 19 años fue diagnosticado con distonía a la edad de 7 años.diagnosticada en su séptimo cumpleaños. Su hijo más joven, Luke, de 11 años, no muestra síntomas, pero tiene un 50% de posibilidades de tener el gen. Si tiene el gen, tiene un 30% de probabilidades de tener distonía.
"Queremos encontrar una cura para nuestros hijos", dijo Rick Staab. Del dinero recaudado por Tyler's Hope, el 97% financia investigaciones de alto riesgo y alta recompensa. La Fundación ahora apoya la investigación de Calakos en la búsqueda de nuevos medicamentos conel ensayo de detección
"Cuando supimos a lo que finalmente condujo nuestra inversión inicial en la investigación del Dr. Calakos, nos sentimos extremadamente emocionados", dijo Staab.
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Materiales proporcionados por Universidad de Duke . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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