Fue cuando Xinglong Wang, PhD, recibió una llamada de un padre desesperado de un hijo de mediana edad con esclerosis lateral amiotrófica ELA que se dio cuenta de la extraordinaria importancia de su trabajo. "¿Puede ayudar a salvar la vida de mi hijo?"preguntó el padre. Ese día, Wang, profesor asistente de patología en la Facultad de Medicina de la Universidad Case Western Reserve, sintió el peso del sufrimiento humano sobre sus hombros. Pero este es un peso que Wang puede soportar. Puede estar en el proceso decompletamente cambia la visión científica actual de la ELA y otras enfermedades neuronales. Puede ser un pionero que obliga a los científicos a descartar años de dogma médico y lleva a los médicos a tratamientos significativamente mejores.
Poco antes de que Wang recibiera esa llamada, había publicado un artículo en medicina natural 2016 en el que él y sus colegas habían demostrado que los síntomas de ALS en ratones podrían revertirse por completo mediante la infusión de un péptido de molécula pequeña, PM1. Wang demostró que PM1, un inhibidor de una proteína mutada y disfuncional,La proteína 43 de unión al ADN TAR TDP-43, podría aliviar la disfunción mitocondrial y la pérdida neuronal, y podría mejorar significativamente la función motora y cognitiva en ratones previamente afectados.
Wang está preocupado por el hecho de que PM1 no es una droga viable en humanos y que aún no puede echarle una mano al padre con problemas. Sin embargo, confía en que hay otras drogas seguras y efectivas que podrían imitar las acciones de PM1. Solo tiene que encontrar uno, a toda prisa.
El equipo de Wang publicó un estudio en la edición de enero de 2017 de terapia molecular se considera que confirma la relevancia de esta vía neurotóxica, según un editorial adjunto de Eloise Hudry, PhD, de la Unidad de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer en la Facultad de Medicina de Harvard. Este documento también confirma la inhibición de TDP-43 como una opción terapéutica viable paraEl tratamiento de los trastornos neurológicos, incluida la enfermedad de Alzheimer.
Actualmente, la mayoría de los científicos no ven un vínculo entre la ELA y la enfermedad de Alzheimer, la demencia frontotemporal FTD u otras demencias. La comunidad médica ha atribuido durante décadas los síntomas de algunos de estos trastornos a la acumulación de placa amiloide en el cerebro.En el artículo de Nature Medicine, Wang y sus colegas describieron la acumulación de TDP-43 en las mitocondrias neuronales de ratones con ELA y FTD. Se descubrió que las mutaciones asociadas con ambas enfermedades estaban relacionadas con la localización de TDP-43 dentro de las mitocondrias. Este descubrimiento crucialapunta a una causa común de enfermedades neurológicas como la demencia y las enfermedades de las neuronas motoras como la ELA y la enfermedad de Parkinson.
El equipo de Wang descubrió que el TDP-43 de tipo salvaje y mutante se une preferentemente a los ARN mensajeros transcritos por mitocondrias que codifican las subunidades del complejo respiratorio I ND3 y ND6, deterioran su expresión y causan el desarmado del complejo I. Luego descubrieron quela supresión de la localización mitocondrial TDP-43 suprime la disfunción mitocondrial inducida por TDP-43 mutante y WT y la pérdida neuronal, y mejora los fenotipos de los ratones TDP-43 mutantes transgénicos. Los estudios de Wang relacionan la toxicidad TDP-43 directamente con la bioenergética mitocondrial y sugieren que el objetivode TDP-43 puede proporcionar un enfoque terapéutico prometedor en el tratamiento de estas enfermedades aparentemente dispares.
"El resultado sorprendió a todos en mi laboratorio", dijo Wang. "Incluso los ratones con discapacidad motora y cognitiva severa mostraron una mejora rápida en los síntomas de la enfermedad después de la infusión del péptido, PM1. Los ratones previamente dementes pudieron aprender laberintos nuevamente yaquellos con discapacidad motriz severa pronto pudieron caminar normalmente. Parecía ser milagroso. Nos quedamos atónitos ".
Para encontrar rápidamente un medicamento que pueda reproducir de manera segura los efectos de PM1, Wang y sus colegas están investigando la biblioteca de la Administración de Alimentos y Medicamentos de 700 medicamentos huérfanos aprobados. El equipo ha desarrollado un ensayo que revela rápidamente los efectos de estos medicamentossobre la acumulación de TDP-43. Una vez que se identifica a un candidato, el camino hacia la clínica se simplificará en gran medida porque los medicamentos ya están aprobados por la FDA.
"Esto será mucho más rápido y menos costoso que crear un nuevo medicamento, probarlo, obtener la aprobación de la FDA y llevarlo al mercado", dijo Wang. "Sabemos que potencialmente podríamos ayudar a millones de personas si pudiéramos encontrar unmedicamento que erradica de manera segura y efectiva TDP-43. Nuestra forma más rentable y eficiente de hacerlo rápidamente es investigar a fondo la biblioteca de la FDA ".
El trabajo de Wang llamó la atención de la Alzheimer's Drug Discovery Foundation ADDF. Recientemente recibió una gran donación de parte de un proyecto que el ADDF llama "TDP-43 mitocondrial como un nuevo objetivo terapéutico para FTD". Wang ysus colegas están ansiosos por convertir sus descubrimientos en terapias.
Wang ha comenzado a desarrollar pequeñas proteínas que evitan que TDP-43 llegue a las mitocondrias en las células nerviosas humanas, y tiene una patente pendiente para la molécula terapéutica utilizada en el estudio.
Actualmente no hay tratamiento disponible para ALS o FTD. La esperanza de vida promedio para las personas recién diagnosticadas con ALS es de solo tres años, según la Asociación de ALS.
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Materiales proporcionado por Universidad Case Western Reserve . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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