Las autopsias de casi todos los pacientes con el trastorno letal neurodegenerativo esclerosis lateral amiotrófica ELA, y muchos con demencia frontotemporal FTD, muestran a los patólogos grupos reveladores de una proteína llamada TDP-43. Ahora, trabajando con ratones y células humanas, JohnsLos investigadores de Hopkins informan que han descubierto el papel normal de TDP-43 en las células y por qué su acumulación anormal puede causar enfermedades.
En un artículo publicado el 7 de agosto en ciencia , los investigadores dicen que TDP-43 es normalmente responsable de evitar que las extensiones nerviosas del ARN material genético, llamadas exones crípticos, sean utilizadas por las células nerviosas para producir proteínas. Cuando el TDP-43 se agrupa dentro de esas células, funciona mal, levantandofrenan los exones crípticos y causan una cascada de eventos que matan las células del cerebro o la médula espinal ". El papel de TDP-43 en las células sanas y enfermas ha sido un misterio durante mucho tiempo, y esperamos que resolverlo abrirá nuevas vías para prevenir y tratarALS y FTD ", dice Philip Wong, Ph.D., profesor de patología en la Facultad de medicina de la Universidad Johns Hopkins y autor principal del estudio.
Hace casi una década, dice Wong, los científicos describieron por primera vez los grupos de TDP-43 que comúnmente aparecen en el cerebro o las células nerviosas degeneradas de las personas con FTD o ALS. Pero si los grupos fueron una causa o un efecto de las enfermedades,y exactamente lo que hicieron, era desconocido.
"Algunas personas pensaban que los agregados en sí mismos eran tóxicos", dice Jonathan Ling, un estudiante graduado en el laboratorio de Wong y primer autor del nuevo artículo. "Otra teoría es que los agregados simplemente estaban evitando que TDP-43 hiciera lo que debería hacer".estar haciendo, y ese era el problema "
Para determinar qué teoría podría ser correcta, Ling eliminó el gen para TDP-43 de las células humanas y de ratón cultivadas en laboratorio y detectó el procesamiento anormal de hebras de ARN, material genético responsable de codificar y decodificar las instrucciones del modelo de ADN para producir proteínasEspecíficamente, descubrieron que los exones crípticos segmentos de ARN generalmente bloqueados por las células para que no se conviertan en parte del ARN final utilizado para hacer una proteína de hecho funcionaban como planos. Con los exones crípticos incluidos en lugar de bloqueados, las proteínas involucradas enLos procesos clave en las células estudiadas fueron anormales.
Cuando los investigadores estudiaron las autopsias cerebrales de pacientes con ELA y FTD, confirmaron que no solo había acumulaciones de TDP-43, sino también exones crípticos en las células cerebrales degeneradas.
Sin embargo, en los cerebros de las personas sanas, no vieron exones crípticos. Este hallazgo, dicen los investigadores, sugiere que cuando el TDP-43 se agrupa, ya no funciona, lo que hace que las células funcionen de manera anormal como si no hubiera TDP-43 en absoluto.
TDP-43 solo reconoce una clase particular de exón críptico, pero otras proteínas pueden bloquear muchos tipos de exones, por lo que Ling y Wong luego probaron lo que sucedería cuando agregaran una de estas proteínas de bloqueo para atacar directamente a los exones crípticos en las células que carecen de TDP-43. De hecho, agregar esta proteína permitió a las células bloquear los exones crípticos y permanecer libres de enfermedades.
"Lo que provoca reflexión es que pronto podremos arreglar esto en pacientes que tienen mucho TDP-43 acumulado", dice Ling.
Ling advierte que quedan preguntas sobre el papel de TDP-43 en ALS y FTD. "Hemos explicado lo que sucede después de que se pierde TDP-43, pero todavía no sabemos por qué se agrega", dijo.El grupo de Wong está planeando estudios que puedan responder a estas preguntas, así como pruebas adicionales sobre cómo tratar la patología de TDP-43 en humanos.
La Asociación ALS estima que hasta 30,000 estadounidenses viven con ALS en un momento dado, y más de 5,000 personas son diagnosticadas recientemente cada año. No existe cura para la enfermedad, y la mayoría de las personas viven de dos a cinco años después del diagnósticoDe manera similar, FTD, que se cree que afecta a alrededor de 50,000 personas en los Estados Unidos, no tiene tratamiento y acorta su vida útil.
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Materiales proporcionado por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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