Un equipo de científicos biomédicos ha identificado una molécula que se dirige a un gen que se sabe que desempeña un papel fundamental en la rápida progresión de la esclerosis lateral amiotrófica ELA, a veces conocida como enfermedad de Lou Gehrig, la enfermedad neurodegenerativa que afecta a las neuronas motoras: el nerviocélulas del cerebro y la médula espinal que conectan el sistema nervioso con los músculos voluntarios del cuerpo.
La investigación, realizada en un modelo de ratón de ELA, tiene como objetivo bloquear el gen, proporcionando así un trampolín importante para el desarrollo de nuevos tratamientos para retrasar la progresión de la ELA y, potencialmente, otras enfermedades humanas.
Específicamente, el equipo, dirigido por Maurizio Pellecchia, profesor de ciencias biomédicas en la Facultad de Medicina de la Universidad de California, Riverside, informa en la revista Biología química celular en el diseño de 123C4, una molécula desarrollada por el laboratorio que se dirige al receptor EphA4, un gen en modelos animales y en humanos que es eficaz para retrasar la progresión de la ELA.
Es importante destacar que la expresión de EphA4 está asociada no solo con la progresión de la enfermedad de las neuronas motoras, sino también con otras afecciones que incluyen coagulación sanguínea anormal, lesión de la médula espinal y cerebral, enfermedad de Alzheimer, así como cánceres gástrico y pancreático.
"Sin embargo, la investigación para evaluar el valor terapéutico de EphA4 para estas enfermedades se ha visto obstaculizada por la falta de inhibidores farmacológicos adecuados de EphA4", dijo Pellecchia, que ocupa la Cátedra Daniel Hays en Investigación del Cáncer y es el director de laCentro de Medicina Molecular y Traslacional ". Si bien el mecanismo exacto responsable de la eficacia terapéutica de nuestro agente, 123C4, aún no se conoce completamente, estamos seguros de que 123C4, o sus derivados, encontrará una amplia aplicación en estudios preclínicos comoasí como ensayos clínicos en humanos para el tratamiento de la ELA y potencialmente otros trastornos humanos ".
Pellecchia dijo que solo recientemente estudios genéticos en humanos afectados por la enfermedad, así como modelos animales de ELA, indicaron claramente que el receptor EphA4 podría ser un objetivo farmacológico adecuado para retrasar la progresión de la muerte de las neuronas motoras.
"Antes de este trabajo actual, no se había informado ningún agente de direccionamiento EphA4 genuino con eficacia demostrada en modelos animales de ELA", dijo. "Ha sido un viaje largo y difícil para obtener 123C4".
Para derivar la molécula, el laboratorio de Pellecchia utilizó un enfoque que desarrolló recientemente que fusiona la química combinatoria y los métodos biofísicos basados en la espectroscopia de resonancia magnética nuclear, y probó más de 100.000 posibles candidatos. La investigación implicó una combinación también de una amplia variedad de otrostécnicas y enfoques, que van desde la química médica hasta la biología celular y las imágenes, hasta la farmacología in vivo y los estudios de eficacia utilizando modelos de ALS en ratones transgénicos.
"Mi laboratorio ha tenido un interés desde hace mucho tiempo en desarrollar enfoques para atacar interacciones proteína-proteína y aplicarlos a objetivos de medicamentos relevantes", dijo Pellecchia. Sin embargo, enfocar EphA4 ha sido particularmente desafiante. Pero su asociación con la progresiónde ALS nos inspiró a incrementar nuestros esfuerzos en este campo en los últimos años ".
Señaló que la mayoría de los estudios sugieren que la disminución de los niveles de EphA4 genéticamente en modelos animales transgénicos de ELA da como resultado una supervivencia prolongada. Intuitivamente, se puede imaginar, por lo tanto, que bloquear EphA4 con fármacos tendría el mismo efecto.
"De hecho, el 123C4 aumenta la supervivencia en modelos de ratón de ELA, pero actúa como un agonista de EphA4 y no como un antagonista", dijo Pellecchia, y explicó que un agonista es una sustancia que estimula la acción química, mientras que un antagonista bloquea dicha acción ".Demostramos que 123C4 interactuando con EphA4 hace que el receptor sea internalizado por un proceso conocido como endocitosis, un proceso iniciado solo por un agonista. Presumimos que al inducir la internalización del receptor, 123C4 elimina eficazmente EphA4 de la superficie de las neuronas motoras ".
El modelo de ratón transgénico que Pellecchia y sus colegas utilizaron para el estudio se adoptó ampliamente como estándar para seleccionar fármacos candidatos como posibles terapias para la ELA. Pero el equipo de Pellecchia tiene por delante los desafíos de llevar 123C4 a la clínica para confirmar que los estudios de laboratorio de manera efectivatraducir a pacientes afectados por ELA.
"Como en cualquier estudio preclínico, debemos reconocer que todavía existen varios obstáculos en el camino para traducir agentes como 123C4 en terapias viables", dijo Pellecchia. "Pero Iron Horse Therapeutics, una compañía de biotecnología en San Diego, está tomando medidas parahacer progresar esta clase de agentes en la clínica ".
Pellecchia se unió al estudio de Surya K. De, Anna Kulinich, Ahmed F. Salem, Jordan Joeppen, Elisa Barile e Iryna Ethell, profesora de ciencias biomédicas, en UC Riverside; y Bainan Wu el primer autor de laartículo, Rengang Wang, Si Wang y Dongxiang Zhang en Sanford-Burnham-Prebys Medical Discovery Institute, La Jolla, California
"La colaboración con la Dra. Ethell y su laboratorio, que se especializa en biología celular y la obtención de imágenes de neuronas primarias, fue particularmente fructífera en nuestros esfuerzos", dijo Pellecchia. "Lo considero un ejemplo perfecto del poder de la investigación colaborativa enUCR "
A continuación, los investigadores planean desarrollar agentes adicionales basados en 123C4 con actividad antagonista o actividad agonista mejorada, y probarlos en neuronas motoras y en modelos animales de ELA.
"En colaboración con Iron Horse Therapeutics, esperamos que estos estudios adicionales faciliten aún más la traducción de estos agentes en tratamientos novedosos", dijo Pellecchia.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - Riverside . Original escrito por Iqbal Pittalwala. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
Referencia de la revista :
cite esta página :