Un gen previamente identificado como crítico para el crecimiento tumoral en muchos cánceres humanos también mantiene las células madre intestinales y alienta el crecimiento de las células que las sostienen, según los resultados de un estudio dirigido por investigadores de Johns Hopkins. El hallazgo, publicado en abril.28 edición de Comunicaciones de la naturaleza , se suma a la evidencia del vínculo íntimo entre las células madre y el cáncer, y avanza las perspectivas de la medicina regenerativa y los tratamientos contra el cáncer.
La líder del estudio, Linda MS Resar, MD, profesora de medicina, oncología y patología en el Instituto de Ingeniería Celular de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, ha estado estudiando genes en la familia del grupo de alta movilidad HMG durante más de dos décadasHace varios años, al crear un ratón genéticamente modificado que expresa altos niveles del gen HMGA1 del ratón para investigar su papel en la leucemia, Resar y sus colegas tuvieron la oportunidad de descubrir que los intestinos de estos animales eran mucho más grandes y pesados que los de "animales de tipo salvaje o ratones de control que no fueron genéticamente modificados. Los intestinos del ratón también estaban plagados de pólipos, crecimientos anormales que se proyectaban desde el revestimiento intestinal que pueden ser precursores de cáncer. De hecho, los pólipos en humanos con frecuencia progresan a cáncer de colon., razón por la cual se extirpan durante las colonoscopias de detección en personas mayores de 50 años y otras en riesgo de cáncer de colon.
Para comprender mejor cómo HMGA1 afectó los intestinos de los roedores, Resar y Lingling Xian, MD, Ph.D., investigador asociado de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, y sus colegas examinaron las células intestinales de los animales transgénicos para determinar cuálesexpresaban este gen. Varios experimentos diferentes localizaron el gen activo y su proteína en células madre enterradas dentro de las criptas, o surcos profundos en el revestimiento intestinal.
Después de aislar estas células madre tanto de ratones transgénicos como de tipo salvaje, los investigadores descubrieron que aquellos que portaban el transgen HMGA1 se multiplicaron mucho más rápidamente, formando células hijas idénticas en un proceso llamado autorrenovación, que es una propiedad definitoria de todas las células madrecélulas. Estas células madre transgénicas también crearon fácilmente tejidos intestinales llamados "organoides" en platos de laboratorio. Estos organoides tenían más células madre que las aisladas de ratones de tipo salvaje.
Investigaciones adicionales, dice Resar, mostraron que estas propiedades inusuales surgen de la capacidad de HMGA1 de activar varios genes involucrados en la vía Wnt, una red de proteínas necesarias para el desarrollo embrionario y la actividad de las células madre.
Las células madre no funcionan de forma aislada, explica Resar. Necesitan un "nicho" para sobrevivir y mantener un estado indiferenciado. De la palabra francesa nicher, que significa construir un nido, un nicho es un compartimento similar a un nido compuesto porcélulas que secretan factores de crecimiento y otras proteínas que ayudan a las células madre a sobrevivir. El nicho también evita que las células madre se transformen en células intestinales maduras hasta que se necesiten nuevas células intestinales. Las células madre intestinales son particularmente importantes porque se genera un nuevo revestimiento intestinal cada 4-5 dias.
Mirando más a fondo en las criptas intestinales de los ratones transgénicos y de tipo salvaje, el equipo de investigación hizo lo que consideran un hallazgo sorprendente: HMGA1 no solo estaba causando que las células madre se auto-renueven o proliferen más rápidamente en los animales transgénicos, pero también estaba aumentando el número de células de Paneth, un tipo de célula nicho que se sabe que es compatible con las células madre intestinales. Experimentos adicionales mostraron que la proteína producida por HMGA1 activa otro gen llamado Sox9, que es directamente responsable de convertir las células madre en células Paneth.
"Sospechamos que HMGA1 podría generar nuevas células madre, pero nos sorprendió mucho que también ayude a apoyar estas células al construir un nicho", dice Resar. "Creemos que nuestros experimentos proporcionan el primer ejemplo de un factor que expande ambosel compartimento de células madre intestinales y crea un nicho "
Resar agrega. Muchos genes que están involucrados en el crecimiento y desarrollo de embriones o células madre adultas también juegan un papel en el cáncer. Después de escanear el Cancer Genome Atlas, una base de datos de genes expresados en cánceres humanos, el equipo de investigación descubrió que la actividadde los genes HMGA1 y SOX9 están estrechamente correlacionados en el tejido normal del colon, y ambos genes se sobreexpresan en el cáncer de colon ". Esto nos dice que la vía activada por HMGA1 en las células madre intestinales normales se ve alterada e hiperactiva en el cáncer de colon".dice.
Resar dice que el equipo planea continuar investigando la función de HMGA1 y SOX9 en los cánceres intestinales y otros, así como su papel en las células madre. Ambas vías de investigación podrían conducir a aplicaciones clínicas, agrega. Por ejemplo, si los científicos puedenSi encontramos una manera de rechazar la sobreexpresión de estos genes en el cáncer, podríamos interrumpir el crecimiento del cáncer y prevenir la progresión del tumor. Por otro lado, aumentar la expresión de estos genes o sus vías podría ayudar a los investigadores a desarrollar nuevo tejido intestinal para reemplazar el tejido destruido por enfermedadescomo la enfermedad inflamatoria intestinal o el tratamiento con radiación para el cáncer ". Lo que descubrimos es algo que se conoce como la paradoja de Ricitos de Oro", dice. "Muy poca de esta proteína interrumpe la función normal de las células madre, pero demasiado puede promover un crecimiento anormal y conducir acáncer. Para nuestro trabajo para ayudar a los pacientes, necesitaremos encontrar formas de obtener la cantidad correcta y en el contexto celular apropiado ".
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Materiales proporcionados por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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