En experimentos con células y ratones de cáncer de colon humano, un equipo dirigido por científicos del Centro de Cáncer Kimmel de Johns Hopkins dice que tienen evidencia de que el cáncer surge cuando una parte normal de la maquinaria de las células generalmente utilizada para reparar el daño del ADN se desvía de su habitualLos investigadores dicen que los hallazgos, si otros estudios los confirman, podrían conducir a la identificación de nuevos objetivos moleculares para medicamentos contra el cáncer o pruebas de recurrencia del cáncer.
Los científicos saben desde hace tiempo que la inflamación crónica, un factor de riesgo de cáncer, puede dañar el ADN. También han sabido que la capacidad de propagación de las células cancerosas se debe en parte a los llamados factores "epigenéticos" que sabotean la capacidad de los genespara encender o apagar cuando deberían. En su nuevo estudio, descrito en la edición del 8 de mayo de célula cancerosa , los científicos descubrieron un vínculo entre esos dos fenómenos al centrar su atención en una proteína conocida como CHD4, abreviatura de proteína de unión al ADN de cromodominio helicasa. La proteína está asociada con la reparación del daño del ADN.
Los investigadores, principalmente Limin Xia, becario postdoctoral en el laboratorio de Stephen B. Baylin, MD, Virginia y DK Ludwig Profesor de Oncología y Medicina y director asociado de programas de investigación en el Centro de Cáncer Kimmel, diseñaron una serie de experimentospara determinar cómo la proteína CHD4 repara el daño del ADN.
Primero, los investigadores expusieron las células de cáncer de colon humano en el laboratorio al peróxido de hidrógeno, que daña el ADN a través de un proceso similar a la inflamación, es decir, la generación de moléculas altamente reactivas cargadas negativamente llamadas especies reactivas de oxígeno ROS. Los experimentos mostraron queCHD4 estuvo presente en los sitios de daño del ADN a los pocos minutos de la exposición al peróxido de hidrógeno, y pronto fue acompañado por un "equipo de reparación" de otras proteínas, compuestas en parte de ADN metiltransferasas, proteínas que colocan grupos de metilo en los genes para "silenciar"apágalos.
Entonces, el equipo de investigación usó un rayo láser para causar daño en el ADN en las líneas celulares de cáncer de colon. Nuevamente, CHD4 y su equipo de proteínas de reparación entraron en el sitio del daño.
"Este resultado sugiere que la presencia de CHD4 y las proteínas que la acompañan pueden ser parte de un sistema universal para reparar el daño del ADN", dice Baylin. Agregando apoyo a esa idea, dice, cuando el equipo impidió que las células produjeran CHD4 genéticamenteinterrumpiendo el gen, las proteínas acompañantes no se presentaron después de la exposición al peróxido de hidrógeno o al láser.
Presumiblemente, dice Baylin, el mecanismo existe para cerrar genes en regiones dañadas mientras las células reparan el ADN. Sin embargo, dice, el equipo de reparación puede quedarse en algunos genes, manteniéndolos desactivados incluso después de que la reparación del ADN haya finalizado o continúe.
El tipo de gen que se mantiene apagado podría estar relacionado con el cáncer, señala el equipo. Los investigadores descubrieron que ocho genes con mayor probabilidad de estar ya metilados y, por lo tanto, desactivados en las células de cáncer de colon se consideran supresores tumorales potenciales.La investigación mostró que estos genes también estaban enriquecidos con CHD4. Cuando los investigadores impidieron que las células produjeran CHD4, estos genes perdieron su metilación y se reactivaron, capaces de producir proteínas que impidieron la propagación de las células cancerosas.
Revisando el Cancer Genome Atlas, una base de datos financiada por los Institutos Nacionales de Salud que cataloga mutaciones genéticas que se consideran responsables del cáncer, los investigadores encontraron que un subconjunto significativo de cánceres de colon, pulmón y otros tipos de cáncer, entre 30 y 40 por ciento,- tenía niveles mucho más altos de CHD4 que los tejidos sanos.
Xia, Baylin y sus colegas, curiosos de cómo CHD4 se siente atraído por el ADN dañado, buscaron otros factores que podrían atraer CHD4 al sitio del daño del ADN. Descubrieron que CHD4 interactúa directamente con una enzima llamada 8-oxoguanina glicosilasa OGG1, que elimina la guanina, una de las unidades que forman el ADN, cuando se daña. Cuando los investigadores eliminaron esta enzima de las células, CHD4 no pudo llegar a las secciones de ADN dañado.
Cuando los investigadores tiñeron de color el ADN de las células de cáncer de colon para encontrar las ubicaciones más probables de OGG1, lo encontraron en las ubicaciones de los ocho genes supresores de tumores que a menudo se desactivan cuando ocurre el cáncer.
Finalmente, los investigadores realizaron una serie de experimentos para examinar el comportamiento de dos conjuntos de células de cáncer de colon: un conjunto con una cantidad característicamente alta de CHD4 y otro en el que los investigadores habían utilizado técnicas genéticas para reducir los niveles de esta proteína.
Los investigadores encontraron que las células de cáncer de colon no modificadas se movían fácilmente en placas de Petri, penetraban otras membranas celulares allí y migraban de un área a otra en ratones vivos para crear nuevos tumores, las características de las metástasis.
Sin embargo, cuando los investigadores probaron los mismos experimentos con las células en las que CHD4 había sido derribado, habían perdido todas estas características características de las células cancerosas.
"Tomados en conjunto", dice Baylin, "nuestros experimentos sugieren que CHD4 y la metilación resultante es un fenómeno realmente importante asociado con la causa del colon y probablemente muchos otros tipos de cáncer".
En consecuencia, dice, encontrar formas de reducir la cantidad de CHD4 en los tumores podría ser una forma de tratar el cáncer. Además, dice, rastrear altos niveles de OGG1, que atrae CHD4, podría ser útil para que los médicos calculen el riesgo de cáncerreaparición.
Otros investigadores que participaron en este estudio incluyen a Yi Cai, Yang W. Zhang, Huili Li, Cynthia A. Zahnow, Wenbing Xie y Ray-Whay Chiu Yen de Johns Hopkins y Feyruz V. Rassool de la Universidad de Maryland GreenebaumCentro Integral de Cáncer.
La investigación fue apoyada por subvenciones del Instituto Nacional de Ciencias de Salud Ambiental de los Institutos Nacionales de Salud RO1 ES011858, el Hodson Trust y la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China No.81522031, No.81272652. El estudio fuetambién apoyado en parte por fondos internos del Centro Nacional de Investigación Toxicológica, Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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