Los investigadores de Johns Hopkins dicen que han identificado una nueva forma en que las células del cerebro alertan al resto del cuerpo para reclutar células inmunes cuando el cerebro está lesionado. El trabajo se completó en modelos de ratones que imitan infecciones, derrames cerebrales o traumas en humanos.
Los investigadores ya sabían que había una autopista de comunicación entre el cerebro y el sistema inmune, pero no han tenido claro cómo exactamente el cerebro envía señales al sistema inmune. Mientras que el propósito de las células del sistema inmune es defender y proteger el cuerpo, irónicamenteEl "llamado a las armas" del cerebro puede causar más daño que bien cuando ordena a las células inmunes que entren en el cerebro. La persistencia de estas células puede causar inflamación crónica y dañar el cerebro.
En su nuevo estudio, descrito en Señalización científica 13 de abril, los investigadores de Johns Hopkins dicen que hay evidencia de que las vesículas o pequeñas como el tamaño de un virus, moléculas similares a la grasa y bolsas llenas de proteínas liberadas de un tipo de célula inmune en el cerebro llamada astrocitos viajan a través del torrente sanguíneoal hígado. El hígado luego le indica a los glóbulos blancos que vayan al sitio de la lesión en el cerebro.
"Este trabajo describe una forma completamente nueva de que el cerebro habla con el cuerpo", dice Norman Haughey, Ph.D., profesor de neurología en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. "Identificar esta vía nos ha ayudado a identificar formas deimpedir este proceso y reducir el daño cerebral provocado por la propia respuesta inmune excesiva del cuerpo "
Debido al trabajo de varios otros colaboradores, dice Haughey, su equipo sabía que algún tipo de molécula promotora de inflamación se liberaba del cerebro y se dirigía al hígado después de una lesión cerebral para enviar células del sistema inmunitario al área dañada, pero la identidadde este intermediario había sido esquivo durante años.
Quedaban preguntas sobre cuál era la señal y cómo, exactamente, la señal llegó hasta el hígado desde el cerebro, particularmente porque la barrera hematoencefálica impide que muchas moléculas en el cerebro se crucen al resto delEl equipo se centró en una enzima llamada esfingomielinasa neutra, conocida como nSMase2, que sabían por un proyecto separado que fue activada por un mensajero químico del sistema inmune, una citocina interleucina 1-betaIL-1b que promueve la inflamación. Las esfingomielinasas como nSMase2 juegan un papel normal en el metabolismo celular al descomponer las moléculas de grasa en componentes más pequeños que las células usan para las funciones diarias.
Para ver si posiblemente nSMase2 también estuvo involucrado en alertar al sistema inmune durante la lesión cerebral, los investigadores imitaron la lesión cerebral en ratones inyectando citocina IL-1b en el cuerpo estriado, una estructura que se encuentra en el centro profundo del cerebro. Como comparacióngrupo, inyectaron solución salina agua salada en la misma área del cerebro de otros ratones. También inyectaron en el cerebro del ratón la citocina IL-1b y un medicamento llamado altenusina que bloquea el funcionamiento de la enzima nSMase.
Veinticuatro horas después de la inyección, los investigadores vieron grandes cantidades de glóbulos blancos del sistema inmunitario en muestras de tejido de los cerebros de roedores cerca del sitio de la lesión de los ratones inyectados con la citocina IL-1b, pero no en el tejido cerebraldel grupo de control de ratones. Además, ya no vieron la misma gran afluencia de glóbulos blancos en el cerebro cuando usaron el medicamento que inhibía la nSMase, con un número de 90 por ciento de glóbulos blancos en el cerebro.Este hallazgo les dijo a los investigadores sobre la participación de nSMase2, pero aún no les contó sobre la señal enviada desde el cerebro para activar la respuesta inmune del cuerpo. Según Haughey, después de muchos experimentos fallidos para determinar el mensajero del cerebro, visitó a su colega y colaborador DanielAnthony, de la Universidad de Oxford, quien le presentó el concepto de "exosomas": vesículas en miniatura liberadas de las células.
"Esa conversación fue el momento 'Ah-ha' cuando todo comenzó a tener sentido", dice Haughey.
Leyó estudios anteriores que mostraban que la enzima nSMase2 era necesaria para formar y liberar exosomas. Los exosomas se forman dentro de los compartimentos celulares y se liberan fuera de la célula cuando estos compartimentos se fusionan con la membrana circundante de la célula. Los exosomas están rodeados por fragmentos de membrana celular y se llenan deproteínas y diferentes tipos de material genético ARN.
Para probar que los exosomas eran la fuente de esta comunicación entre el cerebro y el cuerpo, el equipo de investigación de Haughey aisló exosomas de la sangre de los ratones cuatro horas después de inyectar la citocina IL-1b en el cerebro y luego inyectó los exosomas en las venas de la cola de diferentes ratones quetenían la citocina y el fármaco bloqueador de nSMase altenusina ya en sus cerebros.
Los investigadores encontraron que los glóbulos blancos en ratones sanos que recibieron exosomas de la sangre de los ratones con daño cerebral viajaron al sitio de la lesión cerebral, lo que según los investigadores demuestra que los exosomas liberados del cerebro en respuesta al daño alertan al sistema inmunitariopara enviar los centinelas de las células inmunes al cerebro.
Cuando despojaron las vesículas de proteína y su carga genética y las inyectaron nuevamente en ratones, las células sanguíneas ya no fueron al sitio de la lesión cerebral.
Finalmente, los investigadores analizaron el contenido de proteínas y material genético de los exosomas en un esfuerzo por identificar las moléculas en el interior que alertaron al sistema inmunitario sobre el daño cerebral. Encontraron 10 proteínas únicas y 23 microARN - pequeños fragmentos de ARN que nocódigo t para genes: a niveles aumentados en las vesículas. Varios de estos componentes tenían conexiones con un mecanismo específico utilizado por el hígado para activar la inflamación.
"Dado el potencial terapéutico del objetivo nSMase, ahora estamos trabajando en estrecha colaboración con los doctores Barbara Slusher, Camilo Rojas, Ajit Thomas y sus colegas de la instalación de descubrimiento de fármacos Johns Hopkins para identificar inhibidores potentes de la enzima nSMase que pueden desarrollarsepara uso clínico ", dice Haughey.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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