La neurotoxina botulínica es probablemente mejor conocida por los estadounidenses como BOTOX, un medicamento cosmético, más que como una causa de enfermedades potencialmente peligrosas transmitidas por los alimentos. Menos conocido es que Clostridium botulinum, la bacteria que causa la neurointoxicación, produce una de las toxinas más potentes entierra y se clasifica como una posible amenaza de bioterrorismo.
Si bien no existe cura, y las opciones de tratamiento del botulismo son limitadas, un descubrimiento fortuito realizado por científicos del Instituto de Investigación Scripps TSRI puede proporcionar una nueva terapia que puede detener la neurotoxina incluso en sus etapas de acción más severas y avanzadas.El hallazgo, basado en estudios de roedores, fue publicado recientemente en el Revista de la Sociedad Americana de Química .
El científico principal Kim Janda, profesor de química de Ely R. Callaway, Jr. en TSRI, dijo que decidió explorar la neurotoxina del botulismo debido a sus efectos debilitantes y potencialmente mortales, así como a su peligro como agente potencial de bioterrorismo ".Está al mismo nivel que el ántrax, la peste, el ébola y otros patógenos prioritarios de categoría A ", dijo Janda, refiriéndose a la lista de agentes biológicos de mayor preocupación del Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades CDC." Sin embargo, no hay nada incluso en faseI ensayos clínicos "
El botulismo es un trastorno raro pero grave que ataca la capacidad del cuerpo para enviar señales a los músculos. Los síntomas incluyen visión borrosa, dificultad para hablar, debilidad muscular y dificultad para tragar. Puede provocar parálisis en todo el cuerpo e incluso la muerte al afectar la capacidad del pacienterespirar. Según los CDC, el botulismo se transmite principalmente a través de alimentos o heridas infectadas por la bacteria del botulismo, que vive en el medio ambiente. En dosis extremadamente pequeñas, la toxina del botulismo se inyecta con fines médicos, como para aliviar la espasticidad yun tratamiento cosmético de arrugas.
Para descubrir posibles inhibidores de la toxina, Janda y su equipo de investigación examinaron los compuestos de triazol contra la cadena ligera de neurotoxina botulínica, una enzima proteolítica que interrumpe la señalización neuronal a los músculos. Los triazoles se sintetizaron usando química clic, un método desarrollado por TSRI Professory el premio Nobel K. Barry Sharpless a mediados de la década de 1990. Paul Bremer, un estudiante graduado que trabaja en el laboratorio de Janda y el primer autor del estudio, dijo que se toparon con un compuesto de triazol proporcionado por el laboratorio de Sharpless que parecía inhibir con fuerza la cadena ligera de toxinas enun ensayo enzimático
Pruebas posteriores revelaron una sorpresa. "Habíamos encontrado lo que pensábamos que eran compuestos de clic activos, pero en realidad solo estaban activos debido al cobre", dijo Bremer. El cobre se usa como catalizador para lograr la química del clic y no se obtienen cantidades mínimasSe espera que muestre actividad en un bioensayo, explicó. "Tras más experimentos, fue una sorpresa completa que el cobre inhibiera la enzima de forma bastante potente".
Los científicos aterrizaron accidentalmente en una nueva terapia potencial para el tipo A de la neurotoxina, la causa más común y mortal del botulismo humano, utilizando cloruro de cobre, una sal metálica barata y fácilmente disponible como ingrediente activo.
Luego, los investigadores diseñaron moléculas llamadas ligandos para que actúen como vehículos de suministro de cobre a las células neuronales, un paso esencial para traducir la acción terapéutica del cobre en los sistemas biológicos. El equipo de TSRI luego envió sus complejos ligando-cobre a sus colaboradores del estudio enla Universidad de Wisconsin-Madison, que lo administró a ratones. El compuesto extendió la vida de los animales, incluso cuando se les dieron dosis letales de la toxina.
Los investigadores dijeron que se necesitan más pruebas en animales para determinar la dosis óptima, la frecuencia de dosificación y otros factores. Janda dijo que no se pueden realizar ensayos clínicos para demostrar la eficacia en humanos debido a los peligros de neurotoxicidad botulínica. Sin embargo, la seguridad del complejo de cobre puede validarseA través de varios otros ensayos clínicos ya en curso para diferentes usos, agregó.
Si se determina que es seguro, Bremer dijo que el cobre terapéutico podría proporcionar una terapia más efectiva que los enfoques existentes para el botulismo. Actualmente, quienes padecen botulismo reciben un medicamento antitoxina que puede inactivar la toxina que circula en su sistema, evitando así una mayor intoxicación.Sin embargo, la antitoxina no puede revertir la parálisis preexistente porque la toxina actúa dentro de las células. En consecuencia, la recuperación de la enfermedad puede ser lenta y la parálisis puede tardar semanas o meses en desaparecer.
"La antitoxina está basada en anticuerpos, lo que significa que solo funciona fuera de las células", dijo Janda. "Esta nueva terapia puede ingresar fácilmente a las células donde puede atacar al agente etiológico, una proteasa, que es responsable de la parálisis observadade la neurotoxina "
Los investigadores también notaron que el estudio demuestra aún más la necesidad de explorar metales para usos terapéuticos. Los metales no se usan comúnmente en el diseño de medicamentos debido a las preocupaciones sobre la toxicidad y la focalización específica en comparación con los compuestos orgánicos. Sin embargo, varias terapias basadas en metales yaPor ejemplo, el oro se usa en terapias para ciertos tipos de cáncer y artritis reumatoide, mientras que otros tratamientos basados en metales se encuentran actualmente en ensayos clínicos.
"Estos son una especie de agentes medicinales poco apreciados", dijo Bremer. "Nuestro trabajo muestra la necesidad de explorar más su potencial".
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Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Scripps . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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