Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh y UPMC han descubierto una pista que podría desbloquear el potencial de los medicamentos de inmunoterapia para tratar con éxito más cánceres. Los hallazgos, publicados en Celda , se hicieron en ratones y mostraron que atacar a una subpoblación de células inmunes llamadas células T reguladoras podría ser un enfoque eficaz para tratar los cánceres. Los resultados también apuntan a lo que podría ser un mecanismo importante por el cual funcionan los medicamentos de inmunoterapia actuales, proporcionandopistas para hacerlos más efectivos.
Los medicamentos de inmunoterapia que impulsan al sistema inmunitario a detectar y eliminar las células cancerosas han tenido éxito contra varios tipos de cáncer, sin embargo, solo son efectivos en aproximadamente 10 a 30 por ciento de los pacientes con ciertos tipos de tumores. Exactamente por qué estos medicamentos no funcionan enel número de pacientes sigue siendo un misterio. El descubrimiento apunta a lo que podría ser un mecanismo importante por el cual funcionan los medicamentos de inmunoterapia actuales, proporcionando pistas para hacerlos más efectivos.
Las células T reguladoras Tregs; pronunciadas "tee-regs" ayudan a mantener un delicado equilibrio en nuestro sistema inmunológico ". Actúan como un interruptor más tenue, manteniendo las luces lo suficientemente brillantes como para detectar y eliminar amenazas, pero no tanto como para que nuestrolas células propias están dañadas ", dijo Dario Vignali, Ph.D., quien ocupa la Cátedra Frank Dixon de Inmunología del Cáncer, y es profesor y vicepresidente de inmunología en la Facultad de Medicina de Pitt.
"En el cáncer, los Tregs pueden ser perjudiciales porque al apagar las luces, evitan que el sistema inmunitario detecte y mate las células cancerosas. Si bien la creación de medicamentos para eliminar los Tregs puede parecer un enfoque lógico para el tratamiento, podrían llevar a la vida-amenazando las complicaciones autoinmunes, haciéndolos inutilizables en pacientes con cáncer. Por lo tanto, necesitamos identificar enfoques que se dirijan selectivamente a Tregs en los tumores, ahorrando a los que están fuera del tumor ", dijo Vignali, quien también es codirector del Programa de Inmunología del Cáncer en el UPMC HillmanCentro de cáncer.
Hace unos años, Vignali y sus colegas descubrieron que se requería una proteína de superficie llamada neuropilina-1 Nrp1, que se expresa en casi todos los Tregs que infiltraron tumores de ratón, para mantener la función, integridad y supervivencia de los Tregs dentro delmicroambiente áspero del tumor. Por lo tanto, Nrp1 en Tregs ayuda a suprimir la respuesta inmune antitumoral natural del cuerpo, lo que ayuda al tumor a sobrevivir. Lo importante es que bloquear o eliminar Nrp1 en Tregs en ratones solo afectaba su función en los tumores y no en el resto del cuerpo,resultando en la erradicación del tumor sin inducir enfermedad autoinmune o inflamatoria.
"Lo que hemos demostrado en el estudio actual es que en ratones, se requiere la expresión de Nrp1 por parte de Tregs para mantener su capacidad de evitar que el sistema inmunitario elimine el tumor. Curiosamente, cuando Tregs pierde Nrp1, no solo no logran suprimir, también se convirtieron en participantes activos en la respuesta inmune antitumoral ", dijo Vignali." Curiosamente, también encontramos que en pacientes con cáncer que tenían un mal pronóstico, el subgrupo Treg que expresa Nrp1 era mucho más alto, lo que sugiere que los hallazgos podrían aplicarsea los humanos también "
Para llegar a sus hallazgos, el equipo de investigación creó un modelo de ratón genéticamente modificado en el que el gen Nrp1 se eliminó solo en la mitad de la población de células Treg, pero no en la otra mitad. El crecimiento del tumor en este modelo, descubrieron, se redujo drásticamenteen comparación con un mouse normal en el que Nrp1 estaba presente en todos los Tregs.
"No solo Tregs sin Nrp1 tenía una capacidad reducida para apagar las luces, sino que también impidió que la población normal de Treg realizara sus propias funciones inmunosupresoras. Esto permitió que el sistema inmunitario viera y atacara el tumor", dijo Abigail E.Overacre-Delgoffe, un estudiante graduado en el laboratorio de Vignali y el primer autor de la Celda estudio. Los análisis genómicos y celulares revelaron que una molécula inmune secretada llamada interferón-gamma IFN? Previno la función del interruptor de atenuación de Tregs en los ratones, particularmente y selectivamente en el microambiente tumoral.
Utilizando otro modelo de ratón genéticamente modificado, descubrieron que el papel de IFN? En la disminución de la función Treg fue crucial para el éxito de las inmunoterapias dirigidas a la proteína PD1 que han demostrado ser muy efectivas en los pacientes ". Si bien pensamos que IFN?podría afectar la función de Tregs y, por lo tanto, influir en el resultado de la inmunoterapia, la magnitud del efecto realmente nos tomó por sorpresa. Cuando eliminamos el receptor para IFN? en Tregs, ya no eran sensibles al impacto de IFN ?, el medicamento de inmunoterapia teníaabsolutamente ningún efecto ", dijo Vignali." En esencia, IFN? parece hacer que Tregs sea frágil para que pierdan su función supresora, pero solo en el tumor. Por lo tanto, quizás hacer que Tregs sea frágil es un requisito crítico para una inmunoterapia eficaz ".
En general, los autores señalan que sus hallazgos son significativos porque muestran que si podemos lograr que una parte de los Tregs asociados con el tumor pierdan sus funciones inmunosupresoras, posiblemente mediante el uso de IFN?, Puede ser suficiente para activar unreacción en cadena en la que estas células pueden influir en otros Tregs asociados a tumores, promoviendo en consecuencia la inmunidad antitumoral sin los efectos secundarios autoinmunes adversos. Además, a corto plazo, el seguimiento de la fragilidad funcional de Treg puede ser un enfoque eficaz para controlar si los tratamientos de inmunoterapiason efectivos en pacientes
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Materiales proporcionado por Escuelas de Ciencias de la Salud de la Universidad de Pittsburgh . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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