Un nuevo medicamento se muestra prometedor en su capacidad para atacar una de las mutaciones más comunes y siniestras de la leucemia mieloide aguda LMA, según los investigadores de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania y el Centro de Cáncer Penn's Abramson.-como la mutación genética de la tirosina quinasa 3 FLT3 es un predictor conocido de recaída de AML y se asocia con una supervivencia corta. En un primer estudio en humanos, los investigadores trataron a pacientes en recaída con gilteritinib, un inhibidor de FLT3, y descubrieron que era un pozofarmacológico tolerado que condujo a respuestas clínicas frecuentes y más sostenidas de lo esperado, casi exclusivamente en pacientes con esta mutación. Hoy publicaron sus hallazgos en The Lancet Oncology .
FLT3 es uno de los genes mutados más comúnmente en pacientes con AML. Las mutaciones de FLT3 se encuentran en aproximadamente el 30 por ciento de las células de leucemia de los pacientes. Clínicamente, estas mutaciones están asociadas con una enfermedad agresiva que a menudo conduce a una recaída rápida, después de lo cual la supervivencia generales un promedio de aproximadamente cuatro meses con las terapias actuales. Para evitar recaídas, los oncólogos a menudo recomiendan los enfoques de quimioterapia más agresivos para pacientes con duplicación en tándem interno FLT3 FLT3-ITD, incluido el trasplante de médula, pero incluso eso no siempre puede evitar la enfermedad.
El gen FLT3 está presente en las células normales de la médula ósea y regula el crecimiento ordenado de las células sanguíneas en respuesta a las demandas diarias. Sin embargo, cuando el gen muta en una célula de leucemia, las células mutadas crecen de manera incontrolada a menos que la función deFLT3 está apagado.
"Otras drogas han tratado de atacar estas mutaciones, y aunque el enfoque funciona muy bien en el laboratorio, ha resultado muy difícil desarrollar inhibidores de FLT3 en la clínica por varias razones", dijo Alexander Perl, MD, MS, asistenteprofesor de hematología oncológica en el Centro de Cáncer Abramson de Penn y autor principal del estudio. "Primero, hemos aprendido que se necesita una inhibición inusualmente potente del objetivo FLT3 para generar respuestas clínicas. Segundo, muchos de estos medicamentos no son selectivos en su actividad contra FLT3Cuando se dirigen a múltiples quinasas, puede provocar más efectos secundarios. Eso limita si puede tratar a un paciente con suficiente medicamento para inhibir FLT3. Finalmente, con algunos inhibidores de FLT3, la leucemia se adapta rápidamente después de la respuesta y las células pueden desarrollarsenuevas mutaciones en FLT3 que no responden a las drogas en absoluto. Por lo tanto, idealmente, desea una droga muy potente, muy selectiva y con un diseño muy inteligente. Eso es difícil de hacer ".
Para este ensayo clínico de fase 1/2, Perl y su equipo evaluaron el medicamento gilteritinib, también conocido como ASP2215, a dosis crecientes en pacientes cuya LMA había recaído o ya no respondía a la quimioterapia. El equipo se centró en los niveles de dosisa 80 mg o más, que se asociaron con una inhibición más potente de la mutación FLT3 y tasas de respuesta más altas. Encontraron que estas dosis también se asociaron con una supervivencia más prolongada. De los 252 pacientes en este estudio, 67 recibieron una dosis de 120 mg y 100 tomaronuna dosis de 200 mg. Setenta y seis por ciento 191 de los pacientes en el ensayo tenían una mutación FLT3. En general, el 49 por ciento de los pacientes con mutaciones FLT3 mostraron una respuesta. Solo el 12 por ciento de los pacientes que no tuvieron la mutación respondierondroga.
"El hecho de que la tasa de respuesta rastreara el grado de inhibición de FLT3 y fuera mucho más baja entre los pacientes que no tenían una mutación FLT3 nos da confianza de que este medicamento está alcanzando su objetivo", dijo Perl.
En las células de leucemia, el FLT3 en sí mismo puede mutar nuevamente a una forma llamada mutación D835 que es resistente a varios tratamientos con inhibidores de FLT3. Sin embargo, Gilteritinib permanece activo contra las mutaciones D835 en modelos de laboratorio de leucemia.sea el mismo, ya sea que los pacientes tuvieran un FLT3-ITD solo o ambos un FLT3-ITD y una mutación D835. Las tasas de respuesta también fueron similares en pacientes en quienes gilteritinib fue su primer inhibidor de FLT3 y aquellos que fueron tratados previamente con otros inhibidores de FLT3.
El medicamento también fue generalmente bien tolerado. Los tres efectos secundarios más comunes atribuidos al medicamento fueron diarrea en 41 pacientes 16 por ciento, fatiga en 37 15 por ciento y pruebas anormales de enzimas hepáticas en 33 13 por cientoEn general, estos fueron de gravedad leve y la interrupción de gilteritinib por efectos secundarios fue poco frecuente 25 pacientes, 10 por ciento.
"Estos parecen datos que desea ver para que un medicamento eventualmente se convierta en una terapia estándar", dijo Perl, aunque señaló que será necesaria más investigación.
Un nuevo ensayo multicéntrico, que compara el gilteritinib con la quimioterapia estándar en pacientes con mutaciones FLT3 que recayeron o no respondieron a la terapia inicial, ahora está en marcha, y el Centro de Cáncer Penn's Abramson es uno de los sitios.
También hay estudios en curso que administran el medicamento en combinación con quimioterapia de primera línea y como complemento del trasplante de médula ósea con la esperanza de prevenir la recaída por completo.
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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