Un equipo de investigación con sede en la Universidad de Chicago ha superado los desafíos que han limitado la terapia génica y ha demostrado cómo su novedoso enfoque con el trasplante de piel podría permitir una amplia gama de terapias basadas en genes para tratar muchas enfermedades humanas.
En la edición de la revista del 3 de agosto de 2017 Célula madre celular , los investigadores proporcionan una "prueba de concepto". Describen una nueva forma de terapia génica, administrada a través de trasplantes de piel, para tratar dos enfermedades humanas relacionadas y extremadamente comunes: la diabetes tipo 2 y la obesidad.
"Resolvimos algunos obstáculos técnicos y diseñamos un modelo de trasplante de piel de ratón a ratón en animales con el sistema inmunológico intacto", dijo el autor del estudio Xiaoyang Wu, PhD, profesor asistente en el Departamento Ben May de Investigación del Cáncer de la Universidad de Chicago. "Creemos que esta plataforma tiene el potencial de conducir a una terapia génica segura y duradera, en ratones y esperamos, algún día, en humanos, utilizando células seleccionadas y modificadas de la piel".
A partir de la década de 1970, los médicos aprendieron cómo recolectar células madre de la piel de un paciente con heridas por quemaduras extensas, cultivarlas en el laboratorio y luego aplicar el tejido cultivado en el laboratorio para cerrar y proteger las heridas de un paciente. Este enfoque ahora es estándar.Sin embargo, la aplicación de trasplantes de piel está mejor desarrollada en humanos que en ratones.
"El sistema del ratón es menos maduro", dijo Wu. "Nos tomó algunos años optimizar nuestro sistema de cultivo organoide de piel en 3D".
Este estudio, "Las células progenitoras epidérmicas diseñadas pueden corregir la obesidad y la diabetes inducidas por la dieta", es el primero en demostrar que un injerto de piel modificado puede sobrevivir a largo plazo en ratones de tipo salvaje con el sistema inmunológico intacto. "Tenemos un mejor queTasa de éxito del 80 por ciento con el trasplante de piel ", dijo Wu." Esto es emocionante para nosotros ".
Se centraron en la diabetes porque es una enfermedad común no cutánea que puede tratarse mediante la administración estratégica de proteínas específicas.
Los investigadores insertaron el gen del péptido 1 similar al glucagón GLP1, una hormona que estimula al páncreas a secretar insulina. Esta insulina adicional elimina el exceso de glucosa del torrente sanguíneo, previniendo las complicaciones de la diabetes. El GLP1 también puede retrasar el vaciado gástrico yreducir el apetito.
Usando CRISPR, una herramienta para la ingeniería genética precisa, modificaron el gen GLP1. Insertaron una mutación, diseñada para extender la vida media de la hormona en el torrente sanguíneo, y fusionaron el gen modificado con un fragmento de anticuerpo para que circularaen el torrente sanguíneo durante más tiempo. También adjuntaron un promotor inducible, que les permitió activar el gen para producir más GLP1, según fuera necesario, al exponerlo al antibiótico doxiciclina. Luego, insertaron el gen en las células de la piel y las cultivaron encultura.
Cuando estas células cultivadas se expusieron a una interfaz aire / líquido en el laboratorio, se estratificaron, generando lo que los autores denominaron un "organoide similar a la piel" de múltiples capas. A continuación, injertaron este gen cultivado en laboratorio.piel alterada en ratones con el sistema inmunológico intacto. No hubo un rechazo significativo de los injertos de piel trasplantados.
Cuando los ratones comieron alimentos que contenían cantidades mínimas de doxiciclina, liberaron niveles de GLP1 dependientes de la dosis en la sangre. Esto aumentó rápidamente los niveles de insulina en sangre y redujo los niveles de glucosa en sangre.
Cuando los investigadores alimentaron a ratones normales o genéticamente alterados con una dieta alta en grasas, ambos grupos ganaron peso rápidamente. Se volvieron obesos. Cuando los ratones normales y genéticamente alterados recibieron la dieta alta en grasas junto con niveles variables de doxiciclina, para inducirLiberación de GLP1, los ratones normales engordaban y los ratones que expresaban GLP1 mostraron menos aumento de peso.
La expresión de GLP1 también redujo los niveles de glucosa y redujo la resistencia a la insulina.
"Juntos, nuestros datos sugieren firmemente que la terapia génica cutánea con expresión inducible de GLP1 se puede utilizar para el tratamiento y la prevención de la obesidad y las patologías inducidas por la dieta", escribieron los autores. Cuando trasplantaron células humanas con genes alterados a ratones conun sistema inmunológico limitado, vieron el mismo efecto. Estos resultados, escribieron los autores, sugieren que "la terapia génica cutánea para la secreción de GLP1 podría ser práctica y clínicamente relevante".
Este enfoque, que combina la edición precisa del genoma in vitro con la aplicación eficaz de células manipuladas in vivo, podría proporcionar "beneficios significativos para el tratamiento de muchas enfermedades humanas", señalan los autores.
"Creemos que esto puede proporcionar una opción segura a largo plazo para el tratamiento de muchas enfermedades", dijo Wu. "Podría usarse para administrar proteínas terapéuticas, reemplazando las proteínas faltantes en personas con un defecto genético, como la hemofilia. Opodría funcionar como un sumidero metabólico, eliminando varias toxinas ".
Las células progenitoras de la piel tienen varias ventajas únicas que se adaptan perfectamente a la terapia génica. La piel humana es el órgano más grande y accesible del cuerpo. Es fácil de controlar. La piel trasplantada se puede eliminar rápidamente si es necesario. Las células de la piel proliferan rápidamenteen cultivo y se puede trasplantar fácilmente. El procedimiento es seguro, mínimamente invasivo y económico.
También existe una necesidad. Más de 100 millones de adultos estadounidenses tienen diabetes 30,3 millones o prediabetes 84,1 millones, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. Más de 2 de cada 3 adultos tienen sobrepeso. Más de 1de cada 3 se consideran obesos.
Los autores adicionales del estudio fueron Japing Yue, Queen Gou y Cynthia Li de la Universidad de Chicago y Barton Wicksteed de la Universidad de Illinois en Chicago. Los Institutos Nacionales de Salud, la Sociedad Estadounidense del Cáncer y la Fundación V financiaron el estudio.
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Materiales proporcionados por Centro médico de la Universidad de Chicago . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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