Los resultados de un pequeño ensayo clínico son prometedores para tratar una condición neurodegenerativa rara que generalmente mata a los afectados antes de cumplir los 20 años. La enfermedad, llamada Niemann-Pick tipo C NPC, hace que el colesterol se acumule en las neuronas, lo que lleva auna pérdida gradual de la función cerebral. En el ensayo de drogas, los investigadores han demostrado que el tratamiento con un tipo de molécula de azúcar llamada ciclodextrina disminuye la progresión de la enfermedad.
El estudio, dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis y el Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy Shriver de los Institutos Nacionales de Salud NIH, se publica el 10 de agosto The Lancet .
"Nos sorprendió ver evidencia de que esta terapia podría retrasar la progresión de la enfermedad y, en algunos casos, recuperar alguna función, en particular el habla", dijo el primer autor Daniel S. Ory, MD, Alan A. yEdith L. Wolff Profesora de Cardiología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis. "En una enfermedad neurodegenerativa, las terapias no pueden recuperar las neuronas que han muerto. Pero si algunas células cerebrales son disfuncionales en lugar de estar muertas, parece que este medicamento puederecuperar parte de esa función "
Los hallazgos son el resultado de los esfuerzos del Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales del NIH para encontrar nuevos tratamientos para enfermedades raras y olvidadas. NPC afecta a aproximadamente uno de cada 100,000 nacimientos, aunque Ory señaló que la enfermedad no está diagnosticada y los estudios genéticos sugieren unincidencia real de cerca de uno en 40,000 nacimientos.
La acumulación de colesterol característica de la APN puede afectar otros órganos además del cerebro, como el hígado y el bazo, pero los síntomas neurológicos a menudo sugieren que algo anda mal. La edad de inicio varía considerablemente, pero pueden surgir retrasos en el aprendizaje y torpeza en la primera infancia,seguido de una pérdida progresiva de la función cerebral, incluida la pérdida del control motor, la audición, el habla y la cognición. La mayoría de los pacientes con esta afección mueren entre 10 y 15 años después del inicio de los síntomas.
En el ensayo clínico combinado de fase uno / dos, 14 pacientes con APN que tenían entre 4 y 23 años y presentaban síntomas neurológicos recibieron ciclodextrina, administrados en la columna vertebral una vez al mes durante 12 a 18 meses. Otros tres pacientes recibieron ciclodextrinaen la columna vertebral cada dos semanas durante 18 meses. Dado que la ciclodextrina no atraviesa el cerebro desde el torrente sanguíneo, el medicamento debe inyectarse en la columna vertebral mediante punción lumbar, un procedimiento ambulatorio que a menudo se denomina punción lumbar.no tenía un grupo de control que recibiera un placebo, por lo que los investigadores compararon la progresión de los pacientes con los datos históricos recopilados de pacientes con APN anteriores.
Los médicos utilizaron un sistema de puntuación especializado para medir la progresión de la enfermedad. Llamado el NPC Neurological Severity Score, ayuda a evaluar el movimiento de los ojos, la marcha, el habla, la deglución, las habilidades motoras finas, la cognición, la audición, la memoria y la presencia y gravedad de las convulsiones.En cada categoría, los pacientes pueden obtener una puntuación de cero a cinco puntos, donde cero indica una función normal y cinco indica una discapacidad grave o pérdida de esa categoría de función.
Los datos históricos de pacientes anteriores con APN mostraron que las puntuaciones de los pacientes aumentaron, lo que significa que la enfermedad empeoró, un promedio de 2.9 puntos por año. En contraste, las puntuaciones de los pacientes en el ensayo aumentaron un promedio de 1.2 puntos por año,una diferencia que es estadísticamente significativa. Las mejoras en comparación con los datos históricos se observaron principalmente en la marcha, la cognición y el habla.
"Algunos de los pacientes comenzaron este ensayo sin la capacidad de hablar, y ahora hablan", dijo Ory. "Hay una desaceleración de la disminución, pero nos sorprendió ver tendencias hacia la mejora en algunas categorías. Comparado conSegún los datos históricos, la mitad de los pacientes en este estudio vio una mejora o ningún empeoramiento en la puntuación de gravedad neurológica ".
Siete de los 14 pacientes vieron mejoras de un punto en sus propios puntajes en una o dos categorías en comparación con sus propios puntajes de referencia en esas categorías durante el transcurso del ensayo. Los siete restantes permanecieron sin cambios o experimentaron puntajes de empeoramiento. Sin embargo,en promedio, sus puntajes empeoraron menos que los pacientes en el grupo de comparación histórica.
Sin embargo, la pérdida auditiva, un síntoma de la APN, también fue un efecto adverso importante del medicamento.
"La terapia con ciclodextrina acelera la pérdida auditiva que ya es parte de la progresión natural de esta enfermedad", dijo Ory, y agregó que los investigadores esperaban ver la pérdida auditiva como un efecto secundario, según las pruebas de la droga en animales.
"Antes de comenzar el ensayo, discutimos este problema ampliamente con los pacientes y las familias de la comunidad de la APN, así como con la Administración de Alimentos y Medicamentos FDA", dijo Ory. "Una terapia que causa la pérdida auditiva no es ideal.Pero dado que la enfermedad en sí misma causa pérdida auditiva, consideramos que este efecto secundario puede ser una compensación razonable, dada la disminución alternativa y la muerte que la enfermedad también causa ".
Ory agregó que los pacientes podían usar audífonos para mantener la calidad de vida.
La ciclodextrina es una molécula de azúcar que se ha utilizado durante mucho tiempo como un ingrediente menor en muchos otros productos farmacéuticos porque ayuda a que los compuestos farmacológicos se disuelvan en agua. También es el ingrediente activo de Febreze, un producto doméstico para refrescar el aire que elimina los olores. En NPC, el colesterol queda atrapado en compartimentos celulares llamados lisosomas. La ciclodextrina parece liberar el colesterol atrapado, lo que permite que se metabolice y se elimine de la célula. Un medicamento diferente llamado miglustat también muestra evidencia de una disminución de la progresión de la APN. Aunque miglustat está aprobado para tratar la APN enEuropa, Canadá y algunos otros países, la FDA, citando la necesidad de más datos, se ha negado a aprobarla para tratar la APN en los Estados Unidos.
Además de demostrar que la progresión de la enfermedad se desaceleró con la ciclodextrina, Ory y sus colegas evaluaron las mediciones de biomarcadores en la sangre que mostraron evidencia de que el medicamento estaba eliminando el colesterol del cerebro. Tales biomarcadores aumentan la posibilidad de un diagnóstico temprano, ya que los niveles de ciertos compuestosdifieren entre las personas sanas y los pacientes con APN, incluso antes del inicio de los síntomas. Con el diagnóstico temprano en mente, los investigadores continúan trabajando en una prueba de detección de recién nacidos utilizando muestras de sangre estándar tomadas de los recién nacidos en Nueva York.
Pero antes de que una prueba de detección de este tipo pueda ser ampliamente adoptada, los investigadores deben demostrar que existen tratamientos efectivos para los recién nacidos identificados con la afección. Según los resultados de este ensayo y el trabajo anterior, Ory dijo que un ensayo clínico de fase tres más grande:eso es aleatorio y controlado: ya se está investigando la ciclodextrina para pacientes con APN.
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Washington . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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