Los científicos del Instituto Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute SBP han demostrado que una proteína llamada membralina es fundamental para controlar la patología de la enfermedad de Alzheimer. El estudio, publicado en Comunicaciones de la naturaleza , muestra que la membralina regula la maquinaria de la célula para producir beta-amiloide o beta-amiloide, Aβ, la proteína que hace que las neuronas mueran en la enfermedad de Alzheimer.
"Nuestros resultados sugieren un nuevo camino hacia futuros tratamientos para la enfermedad de Alzheimer", dice Huaxi Xu, Ph.D., jefa de liderazgo de Jeanne y Gary Herberger del Centro de Investigación de Neurociencia y Envejecimiento de SBP ". Si podemos encontrar moléculas que modulan la membralina, o identificar su papel en la maquinaria de eliminación de proteínas celulares conocida como sistema de degradación asociada al retículo endoplásmico ERAD, esto puede frenar la neurodegeneración ".
ERAD es el mecanismo por el cual las células eliminan las proteínas que se pliegan incorrectamente en el ER. También controla los niveles de ciertas proteínas maduras y funcionales. El equipo de Xu descubrió que una de las proteínas de trabajo completamente formadas que ERAD regula es uncomponente de una enzima llamada gamma secretasa que genera Aβ.
Este descubrimiento ayuda a completar la imagen de cómo la enfermedad de Alzheimer, un trastorno increíblemente complicado influenciado por muchos factores genéticos y ambientales. Todavía no se ha demostrado que las terapias disminuyan la progresión de la enfermedad, que afecta a alrededor de 47 millones de personas en todo el mundo. Hasta que tales medicamentosSi se desarrollan, los pacientes enfrentan una disminución constante, o a veces rápida, de la memoria y el razonamiento.
La pérdida de memoria en el Alzheimer se debe a los efectos tóxicos de Aβ, que hace que las conexiones entre las neuronas se rompan. Aβ se crea cuando la gamma secretasa corta la proteína precursora amiloide en pedazos más pequeños. Mientras que Aβ se produce en todos los cerebros humanos a medida que envejecenLas diferencias en la velocidad a la que se produce y elimina del cerebro y en cómo afecta a las neuronas, significa que no todos desarrollan demencia.
"Estábamos interesados en la membralina debido a su asociación genética con la enfermedad de Alzheimer, y en este estudio establecimos la conexión entre la membralina y la enfermedad de Alzheimer en base a los resultados del laboratorio de un ex colega de SBP, el profesor Dongxian Zhang", explica Xu ".Esa investigación demostró que eliminar el gen de la membralina conduce a una rápida degeneración de la neurona motora, pero su función celular no estaba clara ".
Utilizando la proteómica, el análisis microscópico y los ensayos funcionales, el grupo proporcionó evidencia definitiva de que la membralina funciona como parte del sistema ERAD. Más tarde, descubrieron que la ERAD dependiente de membralina descompone una proteína que forma parte del complejo enzimático gamma secretasa, yque reducir la cantidad de membralina en un modelo de ratón de Alzheimer exacerba la neurodegeneración y los problemas de memoria.
"Nuestros hallazgos explican por qué las mutaciones que disminuyen la expresión de membralina aumentarían el riesgo de Alzheimer", comenta Xu. "Esto llevaría a una acumulación de gamma secretasa porque su degradación está desactivada, y el complejo gamma-secretasa generaría más AβEsas mutaciones son raras, pero puede haber otros factores que causan que las neuronas produzcan menos membralina ".
Xu y sus colegas también observaron niveles más bajos de membralina, en promedio, en los cerebros de pacientes con Alzheimer que en individuos no afectados, lo que demuestra la relevancia de sus hallazgos para los humanos.
"Estudios anteriores han sugerido que ERAD contribuye a muchas enfermedades en las que las células se ven abrumadas por una acumulación irregular de proteínas, incluido el Alzheimer", dice Xu. "Este estudio proporciona evidencia concluyente y mecanicista de que ERAD juega un papel importante en la restricción de la patología de la enfermedad de Alzheimer. Ahora planeamos buscar compuestos que mejoren la producción de membralina o la tasa de ERAD para evaluar si mejoran la patología y el deterioro cognitivo en los modelos de Alzheimer. Eso respaldaría aún más la validez de este mecanismo como un objetivo farmacológico ".
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Materiales proporcionados por Instituto de descubrimiento médico de Sanford-Burnham Prebys . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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