Las enfermedades renales progresivas, ya sean causadas por obesidad, hipertensión, diabetes o mutaciones genéticas raras, a menudo tienen el mismo resultado: las células responsables de filtrar la sangre se destruyen. ciencia , un equipo dirigido por investigadores del Broad Institute of MIT y Harvard, Brigham and Women's Hospital, y Harvard Medical School describe un nuevo enfoque para prevenir la muerte en estas células renales esenciales. Al estudiar múltiples modelos animales de enfermedad renal, el equipo descubrióun compuesto que puede impedir la pérdida de las células de filtración y restaurar la función renal. El trabajo, inspirado en una investigación sobre una forma genética de la afección, tiene el potencial de afectar la investigación terapéutica para millones de personas que padecen enfermedades renales progresivas.
"En última instancia, estamos tratando de crear un medicamento que pueda proteger estas células críticas de filtración en el riñón", dijo la autora principal Anna Greka, miembro del instituto de Broad, médico asociado en el Hospital Brigham and Women's y profesora asistente en Harvard MedicalEscuela "Atacamos el problema desde la biología de la enfermedad genética, y creemos que hemos encontrado lo que podría ser una vía compartida para la insuficiencia renal, y una forma potencial de tratarla".
Las opciones de tratamiento para la enfermedad renal son pocas y distantes entre sí, y en los últimos 40 años prácticamente no se ha avanzado en el desarrollo de nuevos fármacos. Los pacientes que reciben un trasplante a menudo experimentan complicaciones, y la mayoría de los pacientes finalmente mueren por diálisis.El costo de la atención de diálisis en los Estados Unidos es de 50 mil millones de dólares por año, lo que eclipsa todo el presupuesto de los NIH.
Para abordar esto, Greka y sus colegas comenzaron su investigación con un tipo genético raro de enfermedad renal y, utilizando un modelo de rata, se propusieron comprender los genes, proteínas y vías involucradas en el deterioro del órgano. El riñónel daño se caracteriza por la pérdida de las células de filtración, o "podocitos", que normalmente mantienen proteínas esenciales en la sangre y filtran toxinas. Cuando estas células se destruyen, las proteínas de la sangre comienzan a derramarse en la orina, un síntoma llamado proteinuria.
El trabajo previo indicó que las mutaciones genéticas en esta enfermedad activan una proteína llamada Rac1. El equipo de Greka reveló que Rac1 luego activa una proteína llamada TRPC5 en un circuito de retroalimentación perjudicial. En los riñones enfermos, TRPC5 provoca una afluencia de iones de calcio en el podocito,Los investigadores diseñaron y probaron una variedad de compuestos para encontrar uno que pudiera bloquear este proceso, e identificaron una pequeña molécula que llamaron AC1903 llamada así por Anna Greka y coautora Corey Hopkins de la Universidad de Nebraska Medical Center College ofFarmacia que parecía prometedor.
En un modelo genético de rata de enfermedad renal progresiva, AC1903 protegió las células de filtración del riñón. Incluso cuando los animales comenzaron el tratamiento en etapas avanzadas de la enfermedad, AC1903 pudo prevenir una mayor pérdida de podocitos y suprimir la proteinuria, lo que indica la función renal restaurada.
"Literalmente podríamos contar los podocitos y ver que las células fueron preservadas con este tratamiento", dijo Greka. "Aprendimos de la genética, identificamos la vía y luego nos enfocamos en esa biología celular".
Pero el equipo no se detuvo allí. Los investigadores predijeron que el mecanismo TRPC5 podría desempeñar un papel similar en otros tipos de enfermedad renal progresiva, incluso si, en esos casos, el círculo de retroalimentación dañino se inició a partir de trastornos crónicos comopresión arterial alta, en lugar de una mutación genética específica.
El equipo probó AC1903 en un modelo de rata de enfermedad renal causada por hipertensión y vio los mismos resultados: el tratamiento preservó los podocitos renales y evitó que los órganos fallaran, incluso en la enfermedad avanzada.
Los resultados sugieren que los canales TRPC5 son activados por una variedad de factores estresantes renales, y que los inhibidores TRPC5 pueden prevenir ampliamente la descomposición del filtro renal. Estos compuestos pueden formar la base de terapias muy necesarias, basadas en mecanismos para progresivosenfermedades renales
"Incluso después de ver esta terrible enfermedad que hace estragos en los riñones, pudimos evitar más daños en estos modelos de ratas", dijo Greka. "Por supuesto, ahora tenemos que probar los inhibidores de TRPC5 enestudios clínicos en pacientes, pero los resultados son muy emocionantes. El campo ha esperado mucho tiempo, décadas, en realidad, para una terapia basada en mecanismos de inspiración genética. Estoy encantado de que nuestro equipo haya contribuido a esto finalmenteacercándose a una realidad "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto Amplio del MIT y Harvard . Original escrito por Karen Zusi. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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