La investigación dirigida por Ludwine Messiaen, Ph.D., profesor de genética en la Universidad de Alabama en Birmingham, muestra que las mutaciones sin sentido en un grupo de solo cinco codones en el gen NF1 son un factor de riesgo importante para los síntomas severos de la genéticaenfermedad neurofibromatosis tipo 1.
Dicha información es vital para ayudar a guiar el manejo clínico y el asesoramiento genético en esta enfermedad compleja que puede ser causada por más de 3,000 mutaciones diferentes que se encuentran en cada parte de este gran gen NF1. Muestra la necesidad potencial de una mayor vigilancia de la enfermedad de pacientes conmutaciones sin sentido en ese grupo, específicamente, codones 844 a 848.
Los investigadores descubrieron que las personas con tales mutaciones tienen una alta incidencia de tumores benignos de los nervios periféricos o de la médula espinal, tumores del nervio óptico y anomalías esqueléticas. También tienen una alta predisposición a desarrollar tumores malignos, en comparación con el generalpoblación de neurofibromatosis.
Una mutación sin sentido es un cambio en un nucleótido en el ADN que da como resultado un codón para un aminoácido diferente en la proteína producida por el gen. La proteína codificada por NF1 es una cadena de 2.818 aminoácidos que se pliega en la forma de la proteína.Aunque el gen NF1 se clonó en 1990, las funciones celulares realizadas por la enorme proteína multidominio codificada por el gen, y llamada neurofibromina, todavía se entienden de manera incompleta. Como tal, la función específica de los codones NF1 844-848 sigue siéndolomuy desconocido
Este nuevo estudio es solo la cuarta asociación entre mutaciones específicas y síntomas específicos que se han descubierto para la neurofibromatosis tipo 1. Dicha asociación se conoce como correlación genotipo-fenotipo.
Encontrar estas correlaciones es importante porque no se puede predecir si los pacientes tendrán una enfermedad leve o grave, en la mayoría de los casos, cuando aparece por primera vez la neurofibromatosis tipo 1, a menudo solo con marcas de piel café con leche en los bebés. Como los pacientescrecen, muestran una amplia variabilidad clínica, especialmente a partir de la pubertad, cuando muchos desarrollan tumores benignos de la piel llamados neurofibromas que erupcionan como protuberancias en todo el cuerpo.
Los pacientes varían ampliamente en sus síntomas, que pueden incluir pecas cerca de los pliegues de la piel del cuerpo, nódulos en los ojos, tumores a lo largo del nervio óptico, defectos cardíacos, anomalías óseas, retraso del desarrollo, discapacidad intelectual y problemas de aprendizaje.
"Es importante que las personas sepan lo que puede suceder", dijo Messiaen. "Cuando un niño nace con neurofibromatosis tipo 1, las manchas de café con leche aparecen muy poco después del nacimiento. Pero otros problemas, más específicamente el desarrollo deLos neurofibromas de la piel, típicamente aparecen alrededor de la pubertad. Si existe una correlación genotipo-fenotipo para una mutación particular, ayudará a estas familias a tener una perspectiva de lo que traerá el futuro y ayudará a las familias a enfrentar la enfermedad ".
esfuerzo masivo Para buscar correlaciones, Messiaen y su equipo recopilan información clínica detallada sobre todos los síntomas encontrados en cada una de las personas con neurofibromatosis a las que se identificó su mutación mediante pruebas clínicas en el Laboratorio de Genómica Médica de la UAB. Los datos se comparan con grandes cohortes clínicas previamente informadas enla literatura, así como el conjunto de datos interno del Laboratorio de Genómica Médica en más de 8,100 individuos no relacionados con mutaciones positivas.
La caracterización inicial de 78 individuos en la cohorte del Laboratorio de Genómica Médica con mutaciones que afectan los aminoácidos 844-848 condujo a la identificación de una correlación del genotipo y el estudio se amplió aún más para incluir a otros 84 individuos de centros colaboradores. Este estudio, publicadoEn el American Journal of Human Genetics, participaron 75 investigadores y médicos de 46 hospitales y universidades en los Estados Unidos, Bélgica, Italia, España, los Países Bajos, el Reino Unido, Australia, Brasil, Canadá, Israel y Singapur. El estudio incluyó 129personas no relacionadas que fueron los primeros en su familia con el trastorno, llamados probandos, y 33 familiares afectados.
La neurofibromatosis tipo 1 es un trastorno genético común con síntomas muy variables, y ocurre en uno de cada 2,000 a 3,000 nacimientos. El caleidoscopio de los signos clínicos en la neurofibromatosis tipo 1 se refleja en una abundancia de diferentes mutaciones en el gen NF1.
El Laboratorio de Genómica Médica de la UAB ha recolectado ADN e identificado una mutación patógena en los más de 8,100 pacientes con neurofibromatosis tipo 1 no relacionados. Estos incluyen más de 3,000 mutaciones diferentes, y el espectro mutacional involucra microdeleciones, deleciones o duplicaciones de uno o más exones,mutaciones sin marco y sin sentido, y mutaciones de empalme o sin sentido.
Las mutaciones sin sentido que afectan a los codones 844-848 en el gen NF1 se encuentran en aproximadamente el 0,8 por ciento de los probandos con mutaciones positivas en la cohorte UGL MGL. Aunque hasta ahora solo se han informado cuatro grupos de mutaciones recurrentes con correlaciones genotipo-fenotipo claras, cada uno de ellos afecta solo a un pequeño porcentaje de individuos afectados por NF1, y juntos afectan a entre el 5 y el 10 por ciento de la población de neurofibromatosis tipo 1. Si bien esta es una fracción significativa de pacientes, Messiaen dijo que "la superficie solo se ha arañado"."
Si bien el presente estudio sugiere una posible necesidad de una mayor vigilancia de la enfermedad en individuos con mutaciones sin sentido que afectan a los aminoácidos 844-848, también puede anunciar un potencial para la medicina personalizada impulsada por el genotipo. Se necesita un renovado interés en las correlaciones genotipo-fenotipo paralograr un desarrollo oportuno de correlaciones adicionales, y esto requerirá una estrecha colaboración entre los médicos de NF1 y los genetistas moleculares.
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Materiales proporcionado por Universidad de Alabama en Birmingham . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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