La investigación colaborativa internacional dirigida por Ludwine Messiaen, Ph.D., muestra que si bien una deleción en el marco de tres pares, llamada p.Met992del en el gen NF1 tiene un fenotipo leve para las personas con el trastorno genético neurofibromatosis tipo 1,o NF1, la mutación causa complicaciones. Estos incluyen tumores cerebrales no ópticos, en su mayoría de bajo grado y asintomáticos, así como deterioro cognitivo y / o discapacidades de aprendizaje. Este estudio amplía los hallazgos informados por primera vez en 2007 que incluyeron solo 19 adultos NF1.
"Las dificultades de aprendizaje son claramente parte de la presentación fenotípica en estos individuos y requerirán atención especializada", dijo Messiaen, profesor de genética y director del Laboratorio de Genómica Médica de la Universidad de Alabama en Birmingham.
La inclusión de más adultos en el nuevo estudio fue la clave para obtener evidencia estadísticamente significativa de un fenotipo leve que incluía la ausencia de neurofibromas plexiformes cutáneos y visibles externamente y gliomas sintomáticos de la vía óptica. Esto es importante porque si los pacientes tendrán una enfermedad leve o grave no puede- en la mayoría de los casos - se pronostica cuando aparece la neurofibromatosis tipo 1 por primera vez, a menudo solo con marcas cutáneas de café con leche en los bebés.
A medida que los pacientes crecen, generalmente muestran una amplia variabilidad clínica, especialmente al comienzo de la pubertad, cuando muchos tumores benignos de la piel llamados neurofibromas cutáneos surgen como protuberancias en todo el cuerpo y aumentan en número, incluso a miles, con el tiempo.
Los pacientes varían ampliamente en sus síntomas, que pueden incluir pecas en los pliegues de la piel del cuerpo, nódulos benignos en el iris de los ojos, tumores a lo largo del nervio óptico, defectos cardíacos, anomalías óseas, retraso del desarrollo, discapacidad intelectual y problemas de aprendizaje.Aunque los neurofibromas cutáneos nunca se vuelven malignos, tienen un gran impacto negativo en la calidad de vida debido a la desfiguración y al prurito asociado.
Por otro lado, los neurofibromas plexiformes no solo causan desfiguración, dolor y déficits neurológicos, sino que también pueden volverse malignos, lo que resulta en una morbilidad significativa de estos individuos. Se encuentran en alrededor del 15 al 30 por ciento de los pacientes con NF1 y generalmente son evidentes enlos primeros años de vida. Por lo tanto, es fundamental identificar lo antes posible a aquellas personas con un mayor riesgo de desarrollar neoplasias malignas para proporcionar un manejo personalizado y asesoramiento genético.
"Los pacientes y sus familias quieren saber qué puede pasar", dijo Messiaen. "Cuando un niño nace con neurofibromatosis tipo 1, las manchas de café con leche aparecen temprano en la vida, a veces como la única característica clínica de NF1.Pero muchos otros problemas, más específicamente el desarrollo de neurofibromas cutáneos, pueden ocurrir más tarde, generalmente alrededor de la pubertad. Si existe una correlación genotipo-fenotipo para una mutación particular, ayudará a estas familias a tener una mejor idea de lo que traerá el futuro, yayudará a las familias a sobrellevar la enfermedad "
Saber qué esperar de una mutación NF1 particular puede ayudar a guiar el manejo clínico y el asesoramiento genético en esta condición compleja, que es causada por una de más de 3,000 mutaciones diferentes encontradas hasta ahora, distribuidas en cada parte de este gran gen NF1.
Aunque las correlaciones genotipo-fenotipo clínicamente útiles no existirán para la mayoría de las variantes patogénicas de NF1, cada asociación de este tipo entre mutaciones recurrentes específicas y síntomas específicos afectará muchas vidas.
Encontrar una nueva correlación genotipo-fenotipo es un desafío. Se ve obstaculizado por cuestiones como la variabilidad de la presentación clínica, la dependencia de la mayoría de las manifestaciones por edad y la gran cantidad de variantes patogénicas diferentes de NF1. Más de 2.500 de estas variantes tienenhasta ahora se ha identificado en solo uno o dos individuos no relacionados.
Un grupo de variantes patogénicas llamadas supresiones sin sentido y de aminoácidos individuales son candidatos prometedores para encontrar correlaciones genotipo-fenotipo adicionales, ya que generalmente cambian solo una porción muy pequeña de la proteína y pueden afectar la funcionalidad de la proteína de una manera más específica.
"Mi investigación actualmente prioriza las mutaciones sin sentido más recurrentes y las deleciones de aminoácidos individuales que tienen una frecuencia de más del 0.5 por ciento en la cohorte UAB", dijo Messiaen. "Este enfoque hasta ahora ha llevado a la identificación de tres clínicamente relevantescorrelaciones genotipo-fenotipo que juntas afectan la vida del 2 al 3 por ciento de todos los pacientes con NF1 ".
esfuerzo masivo
Para buscar correlaciones, Messiaen y su equipo recopilaron información clínica detallada sobre todos los síntomas encontrados en cada uno de los 135 individuos afectados por NF1 de 103 familias no relacionadas que tenían la mutación p.Met992del identificada en el Laboratorio de Genómica Médica de la UAB y los centros europeos colaboradores.Luego, estos datos se compararon con varias cohortes clínicas grandes previamente reportadas en la literatura.
Su estudio, publicado en la revista Genética en medicina , participaron 70 investigadores y médicos de 47 hospitales y universidades en los Estados Unidos, Bélgica, Italia, España, los Países Bajos, Australia, Austria y Canadá.
Los investigadores encontraron que ninguno de los individuos tenía neurofibromas cutáneos o plexiformes confirmados histopatológicamente visibles, y ninguno tenía complicaciones como gliomas sintomáticos de la vía óptica o neurofibromas espinales sintomáticos. Sin embargo, el 4.8 por ciento del grupo de estudio tenía principalmente no asintomáticos de bajo grado,-tumores cerebrales ópticos, y el 38.8 por ciento tenía deterioro cognitivo y / o discapacidades de aprendizaje.
La proteína codificada por NF1 es una cadena de 2.818 aminoácidos que se pliega en la forma de la proteína. Aunque el gen NF1 fue clonado en 1990, las funciones celulares desempeñadas por la enorme proteína multidominio codificada por el gen, y llamada neurofibromina, todavía se entienden de manera incompleta. Como tal, la función específica del codón 992 de NF1 afectada por la eliminación de p.Met992del sigue siendo desconocida hasta ahora.
La neurofibromatosis tipo 1 es un trastorno genético común con síntomas muy variables, y ocurre en uno de cada 2,000 a 3,000 nacimientos. El Laboratorio de Genómica Médica de la UAB ha recolectado ADN e identificado una mutación patógena en los más de 10,000 pacientes con NF1 no relacionados.Estos incluyen más de 3,000 mutaciones diferentes, y el espectro mutacional involucra microdeleciones, deleciones o duplicaciones de uno o más exones, cambios de marco y mutaciones sin sentido, y empalme o mutaciones sin sentido.
Aunque hasta ahora solo se han informado cuatro grupos de mutaciones recurrentes con correlaciones genotipo-fenotipo claras, cada una de las cuales representa solo un pequeño porcentaje de individuos afectados por NF1, en conjunto afectan entre 5 y 10 por ciento de la población de neurofibromatosis tipo 1.
"Esto ya es una fracción significativa; pero aún queda mucho trabajo por hacer, y aún queda mucho por identificar", dijo la primera autora Magdalena Koczkowska, Ph.D. "La estrecha colaboración entre los médicos de NF1 y los genetistas moleculares es crítica"para lograr un despliegue oportuno de correlaciones adicionales que permitirán la medicina personalizada impulsada por el genotipo ".
Koczkowska es un becario postdoctoral que se unió al Laboratorio de Genómica Médica de la UAB en 2016 para trabajar en la identificación de nuevas correlaciones genotipo-fenotipo en NF1.
Además de Messiaen y Koczkowska, los autores del artículo de la UAB, "Ampliando el fenotipo clínico de individuos con una deleción en marco de 3 pb del gen NF1 c.2970_2972del: una actualización de la correlación genotipo-fenotipo", son TomCallens, Alicia Gomes, Angela Sharp, Yunjia Chen, Ph.D., Alesha D. Hicks, Ashley Cannon, Ph.D., Bruce R. Korf, MD, Ph.D. y S. Lane Rutledge, MD, todosdel Departamento de Genética de la UAB.
Rutledge es director de Servicios Clínicos y profesor de genética, ambos en el Departamento de Genética de la UAB.
El apoyo provino de la Children's Tumor Foundation, el Estudio de Genotipo-Fenotipo Isaac y Sadie Fuchs, y fondos internos del Laboratorio de Genómica Médica de la UAB.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Alabama en Birmingham . Original escrito por Jeff Hansen. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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