Un equipo de investigadores en Italia y Austria ha determinado que un medicamento aprobado para tratar la leucemia linfocítica crónica CLL puede ser menos efectivo en un subconjunto particular de pacientes. El estudio, que se publicará el 4 de enero en el Revista de medicina experimental , revela que el ibrutinib tiene una capacidad disminuida para deslocalizar y matar las células tumorales que expresan una proteína adhesiva llamada CD49d, pero combinar el tratamiento con ibrutinib con medicamentos que bloquean la activación de CD49d podría evitar que las células tumorales se refugien en los órganos linfoides.
CLL es la leucemia más común en adultos, y se caracteriza por la presencia de células B cancerosas que se acumulan en los ganglios linfáticos, el bazo y el hígado. Ibrutinib reasigna las células CLL de los ganglios linfáticos a la sangre al inhibir la tirosina cinasa de Bruton BTK, una enzima clave en la vía de señalización del receptor de células B BCR.
la señalización de BCR promueve la supervivencia y la diferenciación de las células B normales y sanas de varias maneras, incluida la activación del receptor de adhesión VLA-4, que une las células B a otras células de soporte dentro de los ganglios linfáticos. Una de las subunidades de VLA-4, CD49d, se expresa altamente en aproximadamente el 40% de los pacientes con CLL. Estos pacientes tienden a tener resultados más pobres que los pacientes que no expresan CD49d, pero el papel de VLA-4 en CLL no está claro.
Un equipo de investigadores dirigido por Antonella Zucchetto y Valter Gattei del CRO Aviano National Cancer Institute en Italia y Tanja Nicole Hartmann de la Paracelsus Medical University en Salzburgo, Austria, descubrieron que la señalización de BCR puede activar VLA-4 en la CLL que expresa CD49dcélulas, mejorando así la adhesividad de las células. A pesar de que el tratamiento con ibrutinib perjudicó la señalización de BCR en estas células, no fue capaz de obstaculizar por completo la vía para activar VLA-4 y mejorar la adhesión celular.
Los investigadores analizaron tres cohortes diferentes de pacientes con CLL de Italia y los Estados Unidos. En los tres grupos, los pacientes que expresaron niveles más altos de CD49d mostraron respuestas reducidas al tratamiento con ibrutinib: el fármaco parecía ser menos capaz de desplazar las células tumorales de los ganglios linfáticosen la sangre, lo que resulta en una disminución de la contracción de los ganglios linfáticos y tiempos de supervivencia sin progresión más cortos.
"Nuestros resultados sugieren que las células CLL que expresan VLA-4 que residen en los órganos linfoides secundarios pueden recibir estímulos mediados por BCR que pueden activar VLA-4 incluso en presencia de ibrutinib", dice Zucchetto. "Esta activación conduce a una retención mejoradade células CLL VLA-4 positivas en sitios de tejido, lo que afecta el resultado del paciente ".
Además del objetivo de ibrutinib BTK, la señalización de BCR puede proceder a través de una enzima alternativa llamada fosfatidilinositida 3-quinasa. Los investigadores descubrieron que inhibir simultáneamente tanto la BTK como la fosfatidilinositida 3-quinasa bloqueaba completamente la activación de VLA-4 en las células CLL.
"Nuestros datos sugieren que la evaluación de la expresión de CD49d en pacientes que inician la terapia con ibrutinib puede identificar aquellos casos que se beneficiarían de los enfoques de terapia combinada diseñados para bloquear completamente la activación de VLA-4 y la retención de células leucémicas mediada por VLA-4 en compartimentos protectores de tejidos,"dice Gattei.
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Materiales proporcionados por Prensa de la Universidad Rockefeller . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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