La combinación del inhibidor de la quinasa ibrutinib con una terapia celular personalizada en investigación conocida como CTL119 puede conducir a una remisión completa en pacientes con leucemia linfocítica crónica CLL de alto riesgo, según una nueva investigación de la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pennsylvania yPenn's Abramson Cancer Center ACC .El equipo presentará los resultados de su estudio piloto de esta terapia combinada durante la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica ASCO de 2017.
El equipo presentará a los primeros 10 pacientes en el ensayo, cada uno de los cuales había estado tomando ibrutinib durante al menos seis meses pero no había logrado una remisión completa. Luego se les infundieron sus propias células T "hunter" diseñadas por ingeniería. Ochode los nueve pacientes que son evaluables para la respuesta no tenían evidencia de enfermedad en la médula ósea a los tres meses, y todos permanecen en remisión después de un período de seguimiento medio de seis meses, con un rango de 0.5 a 9 meses.tener una respuesta parcial en su médula.
El equipo de investigación está dirigido por Carl June, MD, el Profesor Richard W. Vague en Inmunoterapia en el departamento de Patología y Medicina de Laboratorio y director de Investigación Traslacional en el ACC, junto con David Porter, MD, el Profesor Jodi Fisher Horowitzen Leukemia Care Excellence y director del trasplante de sangre y médula en el ACC. Los datos serán presentados por el primer autor del estudio, Saar Gill, MD, PhD, profesor asistente de hematología-oncología.
"La combinación de ibrutinib con la terapia CTL119 logró resultados muy poderosos para estos pacientes y con una toxicidad limitada", dijo Gill. "Este enfoque más nuevo y acoplado nos da la esperanza de que las terapias celulares personalizadas puedan ser una opción importante para pacientes con CLL de alto riesgo"en este tipo de drogas "
La fabricación de CTL119 comienza con las células T propias del paciente, algunas de las cuales se eliminan y luego se reprograman en el Centro de Producción de Vacunas y Células Clínicas de Penn con una técnica de transferencia de genes diseñada para enseñar a las células T a atacar y matar las células tumorales.una proteína similar a un anticuerpo conocida como receptor de antígeno quimérico CAR, que está diseñada para unirse a una proteína llamada CD19 que se encuentra en la superficie de las células B cancerosas. Las células "cazadoras" modificadas se infunden nuevamente en el cuerpo del paciente, dondese multiplican y se cree que atacan las células cancerosas.
Los pacientes en el ensayo habían estado tomando ibrutinib durante un mínimo de seis meses y no habían logrado una respuesta completa cuando recibieron una infusión de células modificadas divididas en tres días consecutivos. Todos tenían anormalidades de TP53 o ATM, dos mutaciones asociadas conenfermedad de alto riesgo, y dos pacientes tenían clones crecientes de BTK C481S, también un marcador de alto riesgo.
Los nuevos datos se basan en varios estudios preclínicos que respaldan el uso de ibrutinib con terapia CAR. En marzo de 2016, los investigadores de Penn publicaron un estudio en Blood que mostró que el tratamiento a largo plazo con ibrutinib revierte la disfunción de las células T en la CLL y que combina la terapia CARcon ibrutinib mejoró la proliferación de células T de ingeniería en ratones.
La terapia CAR sola ha llevado a remisiones y respuestas completas en algunos pacientes con CLL, pero no todos los pacientes responden, hallazgos que llevaron al equipo de Penn a buscar terapias combinadas que podrían mejorar la eficacia de la terapia. En 2015, los investigadores de Penn Medicine informaron en ScienceMedicina traslacional una tasa de respuesta general del 57 por ciento en pacientes con CLL tratados con terapia CAR y una tasa de remisión completa del 29 por ciento.
Ibrutinib es un medicamento oral bien tolerado que mejora los síntomas y la supervivencia en pacientes con CLL de alto riesgo, pero no es curativo y requiere un tratamiento continuo de por vida. Raramente induce remisiones completas por sí mismo. Ese primer año del medicamento puede proporcionarUna ventana óptima para recolectar células T de los pacientes y posteriormente administrar una terapia de células T potencialmente curativa, dijeron los autores.
"Estos pacientes tenían una menor carga de enfermedad y fueron tratados antes en el curso de su enfermedad, lo que lo distingue de otros estudios", dijo Gill. "Uno de los desafíos en el tratamiento de pacientes con CLL con terapia celular personalizada es no tener suficiente saludcélulas para fabricar. Los resultados sugieren que el ibrutinib restableció la actividad de las células T en los pacientes.
Los 10 pacientes que recibieron las células CTL119 experimentaron el síndrome de liberación de citoquinas leve SRC, un tipo de toxicidad potencialmente letal conocido, dentro de unos días después de recibir sus infusiones; sin embargo, ninguno requirió tratamiento con tocilizumab, un fármaco inmunosupresor que bloquea elefectos de la citocina inflamatoria IL-6. Todos se recuperaron de su SRC.
El SRC puede incluir diversos grados de síntomas similares a los de la gripe, con fiebre alta, náuseas y dolor muscular, y síntomas neurológicos temporales, incluido el delirio y, en casos más graves, presión arterial baja y dificultades para respirar que pueden requerir tratamiento intensivounidad de cuidados. Un paciente en el estudio desarrolló el síndrome de lisis tumoral y se recuperó.
Un seguimiento más prolongado revelará la durabilidad de estos resultados, dijeron los autores, y puede respaldar la evaluación de un enfoque de primera línea con ibrutinib y terapia CAR en un esfuerzo por eliminar la necesidad de terapia crónica.
Este estudio fue apoyado por una subvención de Novartis.
Nota: La Universidad de Pensilvania ha otorgado licencias a Novartis de tecnologías involucradas en estos ensayos. Algunos de los científicos involucrados en estos ensayos son inventores de estas tecnologías. Como resultado de la relación de licencia con Novartis, la Universidad de Pensilvania recibe un beneficio financiero significativo, y estos inventores se han beneficiado financieramente y / o pueden beneficiarse financieramente en el futuro.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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