Ocho de 14 pacientes en el primer ensayo de la terapia celular personalizada de la Universidad de Pennsylvania para la leucemia linfocítica crónica CLL respondieron a la terapia, con algunas remisiones completas que continuaron en los últimos cuatro años y medio. Estos resultados, publicados en Medicina traslacional de la ciencia , representan los datos más maduros de los ensayos clínicos de un enfoque conocido como CTL019, desarrollado por un equipo del Centro de Cáncer Abramson de Penn y la Escuela de Medicina Perelman.
En 2011, el equipo de investigación publicó los hallazgos iniciales de los primeros tres pacientes que se inscribieron en el ensayo. Dos de esos pacientes tuvieron respuestas completas y su leucemia permanece en remisión hoy, más de cuatro años y medio después de recibir la terapia.El primer paciente que recibió la terapia recientemente marcó cinco años sin cáncer.
"La durabilidad de las remisiones que hemos observado en este estudio es notable y nos ha dado una gran esperanza de que las terapias celulares personalizadas sean opciones importantes para los pacientes cuyos cánceres ya no son tratables con enfoques estándar", dijo el autor principal David LPorter, MD, profesora de Jodi Fisher Horowitz en excelencia en el cuidado de la leucemia y directora de trasplante de sangre y médula en el Centro de Cáncer Abramson de Penn. "Los pacientes en este estudio son pioneros, cuya participación nos ha dado una base de conocimiento y experiencia sobre la cualconstruir este nuevo enfoque para ayudar a más pacientes "
El nuevo estudio detalla la prueba piloto completa de 14 pacientes de CTL019 para CLL, que comenzó en el verano de 2010. La tasa de respuesta general fue del 57 por ciento. Todos los pacientes que recibieron la terapia experimental, que se hace de su propio sistema inmunecélulas, tenían cáncer que había recaído o continuó progresando después de recibir múltiples terapias convencionales aprobadas por la Administración de Drogas y Alimentos, y pocas fueron elegibles para trasplantes de médula ósea.
Cuatro pacientes 29 por ciento en el estudio lograron una remisión completa. Un paciente falleció mientras estaba en remisión a los 21 meses después de la terapia debido a complicaciones infecciosas que ocurrieron después de la extirpación de un carcinoma de células basales en su pierna. Los otros tres pacientes permanecieronvivo en el momento de este análisis sin evidencia de leucemia a los 28, 52 y 53 meses después de recibir sus infusiones, sin tratamiento adicional.
Cuatro pacientes adicionales 29 por ciento lograron respuestas parciales a la terapia, con respuestas que duraron una mediana de siete meses. Durante el período analizado, dos de estos pacientes habían muerto de progresión de la enfermedad a los 10 y 27 meses después de recibir CTL019, yuno murió después de sufrir una embolia pulmonar seis meses después de la infusión de células T. La enfermedad de un paciente progresó a los 13 meses, pero se mantuvo con vida en otras terapias a los 36 meses después de recibir la terapia.
Seis pacientes 43 por ciento no respondieron a la terapia y progresaron dentro de uno a nueve meses; las pruebas revelaron que las células T modificadas no se expandieron tan sólidamente en estos pacientes como en aquellos que experimentaron remisiones. Dos de estos sujetos murieron más tardede su enfermedad o complicaciones de otras terapias, y cuatro están recibiendo otros tipos de tratamiento.
CTL019 comienza con las propias células T de cada paciente, recolectadas mediante un procedimiento similar a la diálisis. Luego, las células se reprograman para cazar y potencialmente matar las células cancerosas en el cuerpo del paciente. Después de que el paciente se somete a quimioterapia que agota los linfocitos, reciben una infusión de su nuevoLas células T modificadas contienen una proteína similar a un anticuerpo conocida como receptor de antígeno quimérico CAR, que está diseñada para atacar la proteína CD19 que se encuentra en la superficie de las células B, incluidas las células B cancerosas que caracterizan varios tipos de leucemia.y linfoma.
Todos los pacientes que respondieron a la terapia de células T en investigación desarrollaron el síndrome de liberación de citocinas CRS dentro de varias semanas después de sus infusiones, generalmente durante el tiempo en que las células modificadas se expandieron a su mayor número en el cuerpo. Esta condición incluía diversos grados de gripesimilares a los síntomas, con fiebre alta, náuseas y dolor muscular, y síntomas neurológicos que incluyen alucinaciones y delirio. Cuatro pacientes experimentaron síntomas más severos, incluyendo presión arterial baja y dificultades para respirar, que requirieron cuidados intensivos. Estudios previos de CAR han demostrado que CRS puedeser una toxicidad muy grave y potencialmente mortal. El equipo de Penn ha desarrollado una estrategia de manejo para tratar estos efectos secundarios, incluido el fármaco de anticuerpos tocilizumab, que se usó en cuatro pacientes, y dos pacientes recibieron esteroides. Todos se recuperaron de su CRS.
"Es importante destacar que nuestras pruebas de pacientes que experimentaron remisiones completas mostraron que las células modificadas permanecen en los cuerpos de los pacientes durante años después de sus infusiones, sin signos de células B cancerosas o normales", dijo el autor principal del estudio, Carl H. June, MD, Profesor Richard W. Vague en Inmunoterapia en el departamento de Patología y Medicina de Laboratorio de Penn y director de Investigación Traslacional en el Abramson Cancer Center. "Esto sugiere que al menos algunas de las células CTL019 conservan su capacidad de buscar células cancerosas paralargos períodos de tiempo "
Un experimento de laboratorio utilizando células T modificadas con CAR aisladas de uno de los primeros pacientes en recibir la terapia confirmó el potencial para la función a largo plazo de estas células: a casi tres años después de la infusión, las células CTL019 del paciente demostraron una reactividad inmediata y específicacontra las células que expresan CD19. Por lo general, los pacientes cuyas células B sanas desaparecen después del tratamiento reciben infusiones regulares de inmunoglobulina.
Este estudio no identificó factores demográficos o relacionados con la enfermedad, como la edad o los tipos de terapias anteriores, que podrían usarse para predecir la respuesta a la terapia, y no se observó asociación entre la dosis de células T y la respuesta. Una dosis continuaestudio de optimización está explorando esta relación con mayor detalle. Otras áreas futuras de estudio pueden incluir estrategias para combinar CTL019 con fármacos inhibidores del punto de control inmune u otras terapias para estimular el reconocimiento de células tumorales por las células T.
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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