Aunque los medicamentos antipsicóticos se encuentran entre los medicamentos más recetados, las personas con esquizofrenia, trastorno bipolar y trastornos del espectro autista a menudo experimentan efectos secundarios graves porque los medicamentos interactúan con docenas de otros receptores cerebrales. Ahora, los científicos de la Facultad de Medicina de la UNC yUC San Francisco UCSF ha resuelto la primera estructura cristalina de alta resolución del receptor de dopamina 2 DRD2 unido al fármaco antipsicótico risperidona, proporcionando una herramienta muy esperada para desarrolladores de fármacos, psiquiatras y neurocientíficos.
La investigación, publicada en Naturaleza , permitirá a los investigadores activar selectivamente DRD2, limitando potencialmente una serie de efectos secundarios graves de los medicamentos antipsicóticos, como aumento de peso, ansiedad, mareos, problemas digestivos graves, agitación y muchos otros.
"Si queremos crear mejores medicamentos, el primer paso es ver cómo se ve el receptor D2 en detalle de alta resolución cuando está estrechamente ligado a un medicamento", dijo el autor principal Bryan L. Roth, MD, PhD, elMichael Hooker, Profesor Distinguido de Proteína Terapéutica y Proteómica Translacional en la Facultad de Medicina de la UNC, "ahora tenemos la estructura y la estamos explorando para encontrar nuevos compuestos que esperamos puedan ayudar a millones de personas que necesitan mejores tratamientos".
Alrededor del 30 por ciento de los medicamentos en el mercado activan los receptores acoplados a la proteína G en las superficies celulares y activan señales químicas dentro de las células para producir sus efectos terapéuticos. Para los medicamentos antipsicóticos, un efecto es aliviar los síntomas psicóticos asociados con la esquizofrenia, el trastorno bipolar y muchos otrosenfermedades psiquiátricas. Desafortunadamente, debido a que los científicos no han entendido las diferencias estructurales entre los diferentes tipos de receptores en el cerebro, la mayoría de las drogas no pueden diseñarse para atacar solo un tipo de receptor; interactúan no solo con DRD2, sino con una miríada de otrosreceptores de dopamina, serotonina, histamina y alfa adrenérgicos, lo que lleva a efectos secundarios graves.
DRD2 se ha sometido a un extenso estudio durante 30 años, pero hasta ahora los investigadores carecían de una estructura de alta resolución de DRD2 unida a un compuesto. La risperidona es un medicamento antipsicótico comúnmente recetado que está aprobado por la FDA para el uso de esquizofrenia, trastorno bipolar y espectro autistatrastorno La risperidona es también uno de los pocos fármacos antipsicóticos 'atípicos' aprobados para su uso en niños.
"Con esta estructura de alta resolución en la mano, anticipamos el descubrimiento de compuestos que interactúan con DRD2 en formas específicas importantes para mayores acciones terapéuticas y menos efectos secundarios", dijo Roth.
Por lo general, los científicos han resuelto la estructura química de las proteínas utilizando una técnica llamada cristalografía de rayos X. Utilizan enfoques experimentales para inducir a la proteína a condensarse en una red cristalina compacta, luego disparar rayos X al cristal y finalmente calcular elestructura de la proteína a partir de los patrones de difracción resultantes. Sin embargo, conseguir que la proteína DRD2 cristalizara con un fármaco unido a ella había sido imposible durante décadas porque los receptores son proteínas notablemente volubles: pequeñas, frágiles y típicamente en movimiento a medida que se unen a los compuestos.
Para superar los desafíos técnicos, los colegas de Roth y UNC, incluidos los becarios posdoctorales Sheng Wang, PhD, y Daniel Wacker, PhD, realizaron una serie de estudios minuciosos durante varios años, descritos en el Naturaleza papel - para convencer a DRD2 para que cristalice mientras está firmemente unido a la risperidona.
Una vez que tuvieron la imagen de alta resolución, pudieron ver que la risperidona se une a DRD2 de una manera completamente inesperada. El modelado computacional adicional realizado por los investigadores de la UCSF Brian Shoichet, PhD, y Anat Levit, PhD, reveló que el modo de unión de la risperidona era impredecible- había un bolsillo previamente invisible en el receptor que Roth y sus colegas creen que podría ser el objetivo de crear medicamentos más selectivos.
"Ahora que podemos ver las diferencias estructurales entre receptores similares, como el receptor de dopamina D4 y DRD2, podemos imaginar nuevos métodos para crear compuestos que solo se unan a DRD2 sin interactuar con docenas de otros receptores cerebrales", dijo Wacker,coautor correspondiente del estudio: "Este es precisamente el tipo de información que necesitamos para crear terapias más seguras y efectivas".
Los efectos adversos de los fármacos antipsicóticos incluyen síntomas extrapiramidales, como el movimiento muscular involuntario parkinsoniano. Wang dijo: "Ahora que hemos resuelto la estructura de la risperidona unida a DRD2, tenemos una idea de cómo podrían evitarse estos efectos secundarios".
Roth agregó: "Antes de venir a la UNC, era un psiquiatra especializado en el tratamiento de la esquizofrenia. Diariamente estaba claro para mí que los medicamentos solo eran modestamente efectivos para un gran número de pacientes. Nuestra falta de conocimiento sobre cómo se unen los fármacos antipsicóticosa sus receptores ha frenado el progreso hacia la creación de medicamentos más efectivos. Resolver la estructura cristalina de alta resolución de DRD2 unida al fármaco antipsicótico comúnmente recetado risperidona es el primer paso hacia la creación de medicamentos más seguros y efectivos para la esquizofrenia y trastornos relacionados ".
Los Institutos Nacionales de Salud financiaron esta investigación. El posdoctorado de la Facultad de Medicina de la UNC, Tao Che, PhD, también fue autor del estudio.
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Materiales proporcionado por Cuidado de la salud de la Universidad de Carolina del Norte . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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