Trabajando con células cerebrales humanas cultivadas en laboratorio, los investigadores de Johns Hopkins informan que han descubierto una conexión muy buscada entre una de las mutaciones genéticas más comunes en la enfermedad de Parkinson y la formación de placas grasas en el cerebro que se cree que contribuyen a la destrucciónde neuronas motoras que caracterizan la enfermedad.
La mutación ocurre en un gen que contiene el código para GBA1, una enzima que metaboliza las moléculas grasas en la célula, que constituyen la mayoría de las membranas celulares del cerebro. Los investigadores creen que los cambios en la mezcla de moléculas grasas provocan que las piezas de proteínas se adhieranjuntos en el cerebro, formando "zonas muertas" en el cerebro conocidas como cuerpos de Lewy, que pueden afectar negativamente el movimiento, el aprendizaje y el comportamiento.
Se publicó un resumen del trabajo el 8 de enero en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias .
"Creemos que este estudio nos da una mejor comprensión de los efectos de la mutación GBA1 y su papel en el desarrollo y el progreso de la enfermedad de Parkinson", dice Han Seok Ko, Ph.D., profesor asociado de neurología en la Universidad Johns HopkinsInstituto de la Facultad de Medicina de Ingeniería Celular.
Según Ko, los cuerpos de Lewy están formados por grupos de proteínas conocidas como sinucleínas α. En las células sanas, las proteínas únicas de sinucleína α se unen en grupos de cuatro, llamados tetrámeros, que son más resistentes a la agregación en el cerebro. Sin embargo,, en la enfermedad de Parkinson, las α-sinucleínas individuales se unen en las membranas celulares, lo que hace imposible que las neuronas se comuniquen adecuadamente entre sí.
La membrana celular es como un mosaico donde las moléculas grasas actúan como el cemento que contiene las proteínas en un diseño complejo. En las células sanas, GBA1 asegura que el "cemento" se mezcle adecuadamente para mantener el mosaico unido. Ko dice que él y su equipose teorizó que cuando GBA1 está mutado, este proceso sale mal y la composición de la membrana celular cambia, lo que determina si los tetrámeros de α-sinucleína pueden permanecer en su lugar.
Para probar esta teoría, Ko y su equipo estudiaron los efectos de eliminar GBA1 en células de neuronas humanas cultivadas en laboratorio usando CRISPR-Cas9, una tecnología de edición de genes. Trataron la mitad de las células "editadas" con miglustat, un medicamento utilizado principalmentepara bloquear la producción de moléculas grasas y observó los niveles de proteína en la célula.
Los investigadores descubrieron que la eliminación de GBA1 aumentaba los niveles de una molécula de grasa particular llamada glucosilceramida. Cuando aumentaron los niveles de glucosilceramida, informaron, el número de tetrámeros estables de α-sinucleína disminuyó. Los niveles volvieron a casi normal con el tratamiento con miglustat
Ko y su equipo creen que el aumento de los niveles de glucosilceramida desestabilizó la mezcla de membranas celulares y provocó que los tetrámeros de α-sinucleína se caigan del mosaico y se rompan en α-sinucleínas individuales.
"Esto es interesante porque los estudios anteriores se centraron en cómo las mutaciones de GBA1 causaron la agregación de α-sinucleína única, pero no sus efectos sobre los tetrámeros estables", dice Ko.
Luego, los investigadores probaron su idea en neuronas humanas recolectadas de pacientes con enfermedad de Parkinson asociada a GBA1 y descubrieron que, al igual que las células cultivadas en laboratorio, las células de la enfermedad de Parkinson humana tenían aproximadamente dos veces más glucosilceramida en sus membranas que las células sinla mutación de Parkinson. De manera similar, el número de α-sinucleínas individuales también aumentó en estas células, y el tratamiento con miglustat restauró efectivamente los tetrámeros de α-sinucleína a niveles casi normales.
En una prueba final, los investigadores querían investigar si reemplazar GBA1 podría restaurar la función de la mezcla de membrana. Después de usar un virus diseñado para agregar una copia funcional del gen GBA1 a las células, Ko descubrió que los tetrámeros de α-sinucleína regresaban aniveles casi normales y la cantidad de agregados de α-sinucleína se redujo.
En el futuro, los investigadores tienen la intención de investigar más a fondo el impacto que la proteína GBA1 tiene en la formación de tetrámeros de α-sinucleína y la salud neuronal en general.
Observado por primera vez en 2004, la enfermedad de Parkinson asociada a GBA1 es la más común de las mutaciones de la enfermedad de Parkinson conocidas actualmente. Según los investigadores, del 5 al 10 por ciento de los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen una mutación GBA1.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :